再発または難治性の急性リンパ性白血病に対するアレムツズマブとクロファラビン

再発および難治性の成人 ALL 患者の治療戦略は、サルベージ療法の毒性が許容できる場合に限り、再導入化学療法とその後の同種幹細胞移植によって行われます。 しかし、この白血病は標準的な化学療法に対して非常に難治性であるという特徴があるため、新しい治療アプローチが切実に必要とされています。 クロファラビンは、再発性および難治性の小児 ALL の治療薬として FDA に承認された第 2 世代のヌクレオシド アナログです。 クロファラビンは、許容可能な毒性プロファイルを有する血液悪性腫瘍の成人患者に投与されており、再発した ALL 患者の 8% が​​完全奏効 (CR) を達成しています。 成人患者におけるクロファラビン IV の最大耐量 (MTD) は、連続 5 日間で 40 mg/m2/日と決定されており、これは小児患者の耐容 1 日量である 52 mg/m2/日よりも低いです。 最近、Karp らは、難治性急性白血病患者 18 人に対してクロファラビンとシクロホスファミドを併用した経験を報告しました。 難治性ALL患者では心強い反応が見られ、67％（4/6）の患者がCRを経験した。 毒性のためクロファラビンの用量増加は認められず、MTDは、シクロホスファミド200～400mg/m2と1サイクル当たり合計7日間にわたって10mg/m2を非連続6日間投与するものと定義された。 そのため、用量制限毒性がある場合には、クロファラビンの用量を 20mg/m2 として 5 日間、用量漸減段階を設けて保守的に評価しています。

モノクローナル抗体療法の追加は、B および T 前駆 ALL サブタイプの両方を標的とし、化学療法とは異なる作用機序と副作用を有するため、再発および難治性 ALL の治療における魅力的なアプローチです。 アレムツズマブは、CD52 に対するヒト化モノクローナル抗体で、ALL の 70%、フィラデルフィア陽性 ALL の 100% を含む、腫瘍性リンパ球の大部分で発現します。 CALGBは、ALL患者に対する第一線の地固め療法としてアレムツズマブを評価し、実現可能性を実証し、ALLの第一線の地固め療法において、アレムツズマブ30mgを12回皮下投与することが安全で忍容性が高いことを確認した。 難治性および再発性のALL患者を対象とした現在のプロトコールでは、アレムツズマブの最大用量はストックの研究と同様に30mgとなるが、導入化学療法の薬物動態を改善するために静脈内投与される。 静脈内投与に伴う注入反応を防ぐために、アレムツズマブの注入前にデキサメタゾン、ベナドリル、およびアセトアミノフェンによる前投薬がすべての患者に施されます。

プリン類似体とアレムツズマブの組み合わせは、安全に同時に投与されており、他の再発性および難治性のリンパ性白血病において相加的な活性が期待されています。 最近の一連の症例では、フルダラビンとアレムツズマブの併用療法に対して完全奏効を達成するために数回の導入化学療法が失敗した再発性および/または難治性の ALL 患者が報告されました。 全ての患者は同種SCTに進むことができ、難治性ALL患者は8ヵ月で再発したが、再発患者は6ヵ月と24ヵ月の時点で寛解状態が続いた。

併用化学療法を利用する他のアプローチでは、標準治療として認められるような一貫した活性を実証できていません。 したがって、再発および難治性の ALL 患者の標準治療は臨床試験に登録することです。

すべての患者は、用量漸増方式（3、10、30mg）でアレムツズマブの投与を受けます。 前回の用量が耐えられる場合には、漸増用量が投与されます。 以前、StockらはALLにおけるアレムツズマブ30mgの12回投与の安全性を確立した。 治療計画は、モノクローナル抗体の用量増加を可能にし、注入反応やサイトカイン放出などの混乱を招く急性毒性を軽減するために、クロファラビンの投与前にアレムツズマブを投与するように設計されています。 クロファラビンの用量は、成人および小児 ALL を対象とした以前の試験に基づいてモデル化されています。 クロファラビンの開始用量は、アレムツズマブと併用したクロファラビンの忍容性と毒性を保守的に評価するため、成人血液悪性腫瘍に対する標準的な第 II 相用量よりも低く設定されています。 アレムツズマブの投与は合計12回までに制限される。 ただし、進行性疾患が見られない場合、または許容できない毒性がある場合、患者はクロファラビンの追加サイクルを継続することができます。