Alemtuzumab e clofarabina per leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria

La strategia per il trattamento dei pazienti con LLA adulta recidivante e refrattaria è attraverso la chemioterapia di reinduzione seguita dal trapianto di cellule staminali allogeniche, a condizione che la tossicità del regime di salvataggio sia accettabile. Tuttavia, questa leucemia è caratterizzata come altamente refrattaria alla chemioterapia standard e pertanto sono disperatamente necessari nuovi approcci terapeutici. La clofarabina è un analogo nucleosidico di seconda generazione approvato dalla FDA per il trattamento della LLA pediatrica recidivante e refrattaria. La clofarabina è stata somministrata a pazienti adulti con neoplasie ematologiche con un profilo di tossicità accettabile con l'8% dei pazienti con ALL recidivata che ha ottenuto una risposta completa (CR). La dose massima tollerata (MTD) di clofarabina EV nei pazienti adulti è stata determinata in 40 mg/m2/giorno per 5 giorni consecutivi, che è inferiore alla dose giornaliera tollerabile per i pazienti pediatrici, 52 mg/m2/giorno. Più recentemente, Karp e colleghi hanno riportato la loro esperienza con clofarabina in combinazione con ciclofosfamide in 18 pazienti con leucemie acute refrattarie. Risposte incoraggianti sono state osservate nei pazienti con LLA refrattaria con il 67% (4/6) dei pazienti che hanno avuto una risposta completa. La tossicità non ha consentito l'aumento della dose di clofarabina e la MTD è stata definita come 10 mg/m2 somministrati in 6 giorni non consecutivi in ​​combinazione con ciclofosfamide 200-400 mg/m2 per un totale di 7 giorni per ciclo. Pertanto, stiamo valutando in modo conservativo una dose di clofarabina di 20 mg/m2 per cinque giorni con una fase di riduzione della dose in caso di tossicità dose-limitante.

L'aggiunta della terapia con anticorpi monoclonali è un approccio interessante nel trattamento della LLA recidivante e refrattaria poiché si rivolge a entrambi i sottotipi di LLA progenitrice B e T e ha meccanismi di azione ed effetti collaterali diversi rispetto alla chemioterapia. Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD52 espresso sulla maggior parte dei linfociti neoplastici, compreso il 70% di LLA e il 100% di LLA Philadelphia positiva. Il CALGB ha valutato alemtuzumab come consolidamento nella terapia di prima linea per i pazienti con LLA e ha dimostrato la fattibilità e ha riscontrato che la somministrazione di alemtuzumab a 30 mg somministrati per via sottocutanea per 12 dosi è sicura e ben tollerata in un contesto di consolidamento di prima linea nella LLA. Nel presente protocollo mirato a pazienti affetti da LLA refrattaria e recidivante, la dose massima di alemtuzumab sarà di 30 mg come nello studio di Stock, ma sarà somministrata per via endovenosa al fine di migliorare la farmacocinetica della chemioterapia di induzione. La premedicazione con desametasone, benadryl e paracetamolo verrà somministrata a tutti i pazienti prima dell'infusione di alemtuzumab per prevenire le reazioni infusionali associate alla somministrazione endovenosa.

La combinazione di analoghi delle purine e alemtuzumab è stata somministrata simultaneamente in modo sicuro con promettente attività additiva in altre leucemie linfocitiche recidivanti e refrattarie. Una recente serie di casi ha riportato pazienti con LLA recidivante e/o refrattaria che hanno fallito diverse chemioterapie di induzione per ottenere risposte complete ai regimi di combinazione di fludarabina e alemtuzumab. Tutti i pazienti sono stati in grado di procedere a SCT allogenico con pazienti affetti da LLA refrattaria con recidiva a 8 mesi mentre i pazienti con recidiva rimangono in remissione a 6 e 24 mesi.

Altri approcci che utilizzano la chemioterapia combinata non sono riusciti a dimostrare un'attività coerente che li qualificherebbe come standard di cura. Pertanto lo standard di cura per i pazienti con ALL recidivante e refrattaria è l'arruolamento negli studi clinici.

Tutti i pazienti riceveranno alemtuzumab in modo graduale (3, 10, 30 mg). Verranno somministrate successive dosi crescenti se la dose precedente è tollerata. In precedenza, Stock et al avevano stabilito la sicurezza di 12 dosi da 30 mg di alemtuzumab nella LLA. Il regime di trattamento prevede la somministrazione di alemtuzumab prima della somministrazione di clofarabina per consentire l'aumento della dose dell'anticorpo monoclonale e ridurre le tossicità acute confondenti come le reazioni all'infusione e il rilascio di citochine. La dose di clofarabina è modellata sulla base di studi precedenti nella LLA adulta e pediatrica. La dose iniziale di clofarabina è inferiore alle dosi standard di fase II per le neoplasie ematologiche dell'adulto per valutare in modo conservativo la tollerabilità e la tossicità della clofarabina in combinazione con alemtuzumab. Il dosaggio di Alemtuzumab sarà limitato a un totale di 12. Tuttavia, i pazienti possono continuare con ulteriori cicli di clofarabina se non mostrano progressione della malattia o presentano una tossicità inaccettabile.