阿仑单抗和氯法拉滨治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病

治疗复发和难治性成人 ALL 患者的策略是通过再诱导化疗，然后进行异基因干细胞移植，前提是挽救方案的毒性是可以接受的。 然而，这种白血病的特点是对标准化学疗法高度难治，因此迫切需要新的治疗方法。 氯法拉滨是 FDA 批准用于治疗复发和难治性儿科 ALL 的第二代核苷类似物。 氯法拉滨已被用于患有血液系统恶性肿瘤的成年患者，其毒性可接受，8% 的复发性 ALL 患者获得完全缓解 (CR)。 已确定成年患者 IV 氯法拉滨的最大耐受剂量 (MTD) 连续 5 天为 40 mg/m2/天，低于儿科患者的每日耐受剂量 52 mg/m2/天。 最近，Karp 及其同事报告了他们在 18 名难治性急性白血病患者中联合使用氯法拉滨和环磷酰胺的经验。 在难治性 ALL 患者中看到了令人鼓舞的反应，67% (4/6) 的患者经历了 CR。 毒性不允许增加氯法拉滨的剂量，MTD 被定义为在每个周期总共 7 天中与环磷酰胺 200-400mg/m2 联合使用时，在 6 个非连续的天数内给药 10 mg/m2。 因此，如果存在剂量限制性毒性，我们保守地评估 20mg/m2 的氯法拉滨剂量 5 天，并采取剂量递减步骤。

添加单克隆抗体疗法是治疗复发和难治性 ALL 的一种有吸引力的方法，因为它针对 B 和 T 祖细胞 ALL 亚型，并且具有与化学疗法不同的作用机制和副作用。 阿仑单抗是一种针对 CD52 的人源化单克隆抗体，它在大多数肿瘤淋巴细胞上表达，包括 70% 的 ALL 和 100% 的费城阳性 ALL。 CALGB 评估了 alemtuzumab 作为 ALL 患者一线治疗的巩固治疗并证明了可行性，并发现 alemtuzumab 皮下注射 30mg 12 个剂量在 ALL 的一线巩固治疗中是安全且耐受性良好的。 在目前针对难治性和复发性 ALL 患者的方案中，alemtuzumab 的最大剂量将与 Stock 的研究一样为 30 mg，但将通过静脉内给药以改善诱导化疗的药代动力学。 在输注阿仑单抗之前，将给予所有患者地塞米松、苯那君和对乙酰氨基酚的术前给药，以防止与静脉内给药相关的输注反应。

嘌呤类似物和阿仑单抗的组合已在其他复发和难治性淋巴细胞白血病中安全地同时给药，并具有有前途的附加活性。 最近的一个病例系列报告了复发和/或难治性 ALL 患者，这些患者在几次诱导化疗后均未能达到对氟达拉滨和阿仑单抗联合方案的完全反应。 所有患者都能够进行同种异体 SCT，难治性 ALL 患者在 8 个月时复发，而复发患者在 6 个月和 24 个月时仍处于缓解状态。

其他利用联合化疗的方法未能证明一致的活性，使它们有资格成为标准治疗。 因此，复发难治性 ALL 患者的标准治疗是参加临床试验。

所有患者都将以剂量递增的方式接受阿仑单抗（3、10、30 毫克）。 如果之前的剂量是耐受的，将给予连续递增的剂量。 此前，Stock 等人确定了 12 剂 30mg alemtuzumab 在 ALL 中的安全性。 该治疗方案设计为在给予氯法拉滨之前给予阿仑单抗，以允许单克隆抗体的剂量增加并减少混杂的急性毒性，例如输液反应和细胞因子释放。 氯法拉滨剂量是根据先前在成人和儿童 ALL 中进行的试验建模的。 氯法拉滨的起始剂量低于成人血液恶性肿瘤的标准 II 期剂量，以保守评估氯法拉滨联合阿仑单抗的耐受性和毒性。 Alemtuzumab 的剂量将被限制在总共 12 次。 然而，如果患者未表现出疾病进展或具有不可接受的毒性，则他们可以继续使用额外的氯法拉滨周期。