Alemtuzumabe e Clofarabina para Leucemia Linfoblástica Aguda Recidivante ou Refratária

A estratégia para o tratamento de pacientes adultos com LLA recidivante e refratária é por meio de quimioterapia de reindução seguida de transplante alogênico de células-tronco, desde que a toxicidade do esquema de resgate seja aceitável. No entanto, esta leucemia é caracterizada como sendo altamente refratária à quimioterapia padrão e, portanto, novas abordagens terapêuticas são desesperadamente necessárias. A clofarabina é um análogo de nucleosídeo de segunda geração aprovado pela FDA para o tratamento de LLA pediátrica recidivante e refratária. A clofarabina foi administrada a pacientes adultos com malignidades hematológicas com um perfil de toxicidade aceitável, com 8% dos pacientes com recidiva de LLA atingindo uma resposta completa (CR). A dose máxima tolerada (MTD) de clofarabina IV em pacientes adultos foi determinada em 40 mg/m2/dia por 5 dias consecutivos, o que é inferior à dose diária tolerável para pacientes pediátricos, 52 mg/m2/dia. Mais recentemente, Karp e colegas relataram sua experiência com clofarabina em combinação com ciclofosfamida em 18 pacientes com leucemias agudas refratárias. Respostas encorajadoras foram observadas nos pacientes com LLA refratária, com 67% (4/6) dos pacientes apresentando CR. A toxicidade não permitiu o aumento da dose de clofarabina e o MTD foi definido como 10 mg/m2 administrado durante 6 dias não consecutivos quando combinado com ciclofosfamida 200-400 mg/m2 durante um total de 7 dias por ciclo. Como tal, estamos avaliando de forma conservadora uma dose de clofarabina de 20mg/m2 por cinco dias com uma etapa de redução da dose se houver toxicidade limitante da dose.

A adição de terapia de anticorpo monoclonal é uma abordagem atraente no tratamento de ALL recidivante e refratária, uma vez que tem como alvo os subtipos de ALL progenitor B e T e tem diferentes mecanismos de ação e efeitos colaterais da quimioterapia. O alentuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado para CD52 que é expresso na maioria dos linfócitos neoplásicos, incluindo 70% de ALL e 100% de ALL de Filadélfia positivo. O CALGB avaliou o alemtuzumabe como consolidação na terapia de linha de frente para pacientes com LLA e demonstrou viabilidade e concluiu que a administração de alemtuzumabe em 30 mg por via subcutânea em 12 doses é segura e bem tolerada em um cenário de consolidação de linha de frente na LLA. No presente protocolo direcionado a pacientes com LLA refratária e recidivante, a dose máxima de alentuzumabe será de 30 mg como no estudo de Stock, mas será administrada por via intravenosa para melhorar a farmacocinética da quimioterapia de indução. A pré-medicação com dexametasona, benadril e acetaminofeno será administrada a todos os pacientes antes da infusão de alentuzumabe para evitar reações infusionais associadas à dosagem intravenosa.

A combinação de análogos de purina e alentuzumabe foi administrada simultaneamente com segurança, com atividade aditiva promissora em outras leucemias linfocíticas recidivantes e refratárias. Uma série de casos recente relatou pacientes com LLA recidivante e/ou refratária que falharam em várias quimioterapias de indução para obter respostas completas aos regimes combinados de fludarabina e alentuzumabe. Todos os pacientes foram capazes de prosseguir para SCT alogênico com LLA refratária recidivando em 8 meses, enquanto os pacientes recidivantes permanecem em remissão em 6 e 24 meses.

Outras abordagens que utilizam quimioterapia combinada falharam em demonstrar atividade consistente que as qualificaria como padrão de tratamento. Portanto, o padrão de tratamento para pacientes com LLA recidivante e refratária é a inscrição em ensaios clínicos.

Todos os pacientes receberão alentuzumabe de forma escalonada de dose (3, 10, 30mg). Doses crescentes sucessivas serão administradas se a dose anterior for tolerada. Anteriormente, Stock et al estabeleceram a segurança de 12 doses de 30mg de alentuzumabe na LLA. O regime de tratamento é projetado para que o alentuzumabe seja administrado antes da administração de clofarabina para permitir o escalonamento da dose do anticorpo monoclonal e diminuir as toxicidades agudas confusas, como reações de infusão e liberação de citocinas. A dose de clofarabina é modelada após ensaios anteriores em adultos e pediátricos ALL. A dose inicial de clofarabina é menor do que as doses padrão de fase II para malignidade hematológica adulta para avaliar de forma conservadora a tolerabilidade e a toxicidade da clofarabina em combinação com alentuzumabe. A dosagem de alentuzumabe será limitada a um total de 12. No entanto, os pacientes podem continuar com ciclos adicionais de clofarabina se não apresentarem doença progressiva ou apresentarem toxicidade inaceitável.