Alemtuzumab og Clofarabin for residiverende eller refraktær akutt lymfatisk leukemi

Strategien for behandling av residiverende og refraktære voksne ALL-pasienter er gjeninnføring av kjemoterapi etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon, forutsatt at toksisiteten til bergingsregimet er akseptabel. Imidlertid er denne leukemien karakterisert som svært motstandsdyktig mot standard kjemoterapi, og derfor er det et desperat behov for nye terapeutiske tilnærminger. Clofarabin er en andre generasjons nukleosidanalog FDA godkjent for behandling av residiverende og refraktær pediatrisk ALL. Clofarabin har blitt administrert til voksne pasienter med hematologiske maligniteter med en akseptabel toksisitetsprofil med 8 % av residiverende ALL-pasienter som oppnår en fullstendig respons (CR). Maksimal tolerert dose (MTD) av clofarabin IV hos voksne pasienter er bestemt til å være 40 mg/m2/dag i 5 påfølgende dager, som er lavere enn den tolerable daglige dosen for pediatriske pasienter, 52 mg/m2/dag. Mer nylig rapporterte Karp og kollegaer deres erfaring med clofarabin i kombinasjon med cyklofosfamid hos 18 pasienter med refraktær akutt leukemi. Oppmuntrende respons ble sett hos refraktære ALL-pasienter med 67 % (4/6) pasienter som opplevde CR. Toksisitet tillot ikke doseøkning av clofarabin, og MTD ble definert som 10 mg/m2 administrert over 6 ikke-påfølgende dager kombinert med cyklofosfamid 200-400 mg/m2 over totalt 7 dager per syklus. Som sådan evaluerer vi konservativt en klofarabindose på 20 mg/m2 i fem dager med et dose-deeskaleringstrinn hvis det er dosebegrensende toksisitet.

Tilsetning av monoklonal antistoffterapi er en attraktiv tilnærming i behandlingen av residiverende og refraktær ALL siden den retter seg mot både B- og T-progenitor ALL-subtyper og har andre virkningsmekanismer og bivirkninger enn kjemoterapi. Alemtuzumab er et humanisert monoklonalt antistoff mot CD52 som uttrykkes på flertallet av neoplastiske lymfocytter, inkludert 70 % av ALL og 100 % av Philadelphia-positive ALL. CALGB evaluerte alemtuzumab som konsolidering i frontlinjebehandling for pasienter med ALL og viste gjennomførbarhet og fant at alemtuzumab administrering ved 30 mg subkutant administrert i 12 doser var trygt og godt tolerert i en frontlinjekonsolidering i ALL. I den nåværende protokollen rettet mot refraktære og residiverende ALL-pasienter, vil den maksimale alemtuzumab-dosen være 30 mg som i Stocks studie, men vil bli administrert intravenøst ​​for å forbedre farmakokinetikken for induksjonskjemoterapi. Premedisinering med deksametason, benadryl og paracetamol vil bli gitt til alle pasienter før infusjon av alemtuzumab for å forhindre infusjonsreaksjoner forbundet med intravenøs dosering.

Kombinasjonen av purinanaloger og alemtuzumab har blitt administrert samtidig trygt med lovende additiv aktivitet ved andre residiverende og refraktære lymfatiske leukemier. En nylig saksserie rapporterte pasienter med residiverende og/eller refraktær ALL som mislyktes i flere induksjonskjemoterapier for å oppnå fullstendig respons på fludarabin- og alemtuzumab-kombinasjonsregimer. Alle pasienter var i stand til å fortsette til allogen SCT med refraktær ALL-pasient med tilbakefall etter 8 måneder, mens tilbakefallende pasienter forblir i remisjon ved 6 og 24 måneder.

Andre tilnærminger som bruker kombinasjonskjemoterapi har ikke klart å demonstrere konsistent aktivitet som ville kvalifisere dem som standardbehandling. Derfor er standarden for omsorg for pasienter med residiverende og refraktær ALL registrering i kliniske studier.

Alle pasienter vil få alemtuzumab på en doseeskaleringsmåte (3, 10, 30 mg). Suksessive økende doser vil bli administrert hvis den forrige dosen tolereres. Tidligere har Stock et al etablert sikkerheten til 12 doser på 30 mg alemtuzumab i ALLE. Behandlingsregimet er utformet for å ha alemtuzumab administrert før administrering av klofarabin for å tillate doseøkning av det monoklonale antistoffet og redusere forvirrende akutte toksisiteter som infusjonsreaksjoner og cytokinfrigjøring. Klofarabindosen er modellert etter tidligere studier hos voksne og pediatriske ALL. Startdosen av klofarabin er lavere enn standard fase II-doser for hematologisk malignitet hos voksne for å konservativt evaluere tolerabilitet og toksisitet av klofarabin i kombinasjon med alemtuzumab. Alemtuzumab-dosering vil være begrenset til totalt 12. Pasienter kan imidlertid fortsette med ytterligere sykluser med klofarabin hvis de ikke viser progressiv sykdom eller har uakseptabel toksisitet.