Alemtuzumab und Clofarabin bei rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie

Die Strategie zur Behandlung rezidivierter und refraktärer erwachsener ALL-Patienten besteht in einer Reinduktionschemotherapie, gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation, vorausgesetzt, dass die Toxizität des Salvage-Regimes akzeptabel ist. Allerdings zeichnet sich diese Leukämie dadurch aus, dass sie gegenüber einer Standard-Chemotherapie äußerst refraktär ist und daher dringend neue Therapieansätze benötigt werden. Clofarabin ist ein Nukleosidanalogon der zweiten Generation, das von der FDA für die Behandlung rezidivierter und refraktärer ALL bei Kindern zugelassen ist. Clofarabin wurde erwachsenen Patienten mit hämatologischen Malignomen mit einem akzeptablen Toxizitätsprofil verabreicht, wobei 8 % der rezidivierten ALL-Patienten eine vollständige Remission (CR) erreichten. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Clofarabin IV bei erwachsenen Patienten wurde an 5 aufeinanderfolgenden Tagen auf 40 mg/m2/Tag festgelegt, was niedriger ist als die tolerierbare Tagesdosis für pädiatrische Patienten von 52 mg/m2/Tag. Kürzlich berichteten Karp und Kollegen über ihre Erfahrungen mit Clofarabin in Kombination mit Cyclophosphamid bei 18 Patienten mit refraktären akuten Leukämien. Ermutigende Reaktionen wurden bei den refraktären ALL-Patienten beobachtet, wobei 67 % (4/6) der Patienten eine CR aufwiesen. Die Toxizität erlaubte keine Dosissteigerung von Clofarabin und die MTD wurde als 10 mg/m2 bei Verabreichung über 6 nicht aufeinanderfolgende Tage in Kombination mit Cyclophosphamid 200–400 mg/m2 über insgesamt 7 Tage pro Zyklus definiert. Daher bewerten wir konservativ eine Clofarabin-Dosis von 20 mg/m2 über fünf Tage mit einer Dosisdeeskalationsstufe, wenn eine dosislimitierende Toxizität vorliegt.

Die zusätzliche Therapie mit monoklonalen Antikörpern ist ein attraktiver Ansatz bei der Behandlung rezidivierter und refraktärer ALL, da sie sowohl auf B- als auch T-Vorläufer-ALL-Subtypen abzielt und andere Wirkmechanismen und Nebenwirkungen als die Chemotherapie hat. Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD52, der auf den meisten neoplastischen Lymphozyten exprimiert wird, darunter 70 % der ALL und 100 % der Philadelphia-positiven ALL. Das CALGB bewertete Alemtuzumab als Konsolidierung in der Frontline-Therapie für Patienten mit ALL, zeigte die Machbarkeit und kam zu dem Schluss, dass die Verabreichung von 30 mg Alemtuzumab subkutan über 12 Dosen in einer Frontline-Konsolidierungstherapie bei ALL sicher und gut verträglich ist. Im vorliegenden Protokoll für refraktäre und rezidivierende ALL-Patienten beträgt die maximale Alemtuzumab-Dosis wie in Stocks Studie 30 mg, wird jedoch intravenös verabreicht, um die Pharmakokinetik der Induktionschemotherapie zu verbessern. Vor der Alemtuzumab-Infusion erhalten alle Patienten eine Prämedikation mit Dexamethason, Benadryl und Paracetamol, um Infusionsreaktionen im Zusammenhang mit der intravenösen Gabe zu verhindern.

Die Kombination aus Purin-Analoga und Alemtuzumab wurde gleichzeitig sicher und mit vielversprechender additiver Wirkung bei anderen rezidivierenden und refraktären lymphatischen Leukämien verabreicht. In einer aktuellen Fallserie wurde über Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer ALL berichtet, bei denen mehrere Induktionschemotherapien versagten und ein vollständiges Ansprechen auf die Kombinationstherapie mit Fludarabin und Alemtuzumab erreichten. Alle Patienten konnten mit einer allogenen SCT fortfahren, wobei refraktäre ALL-Patienten nach 8 Monaten einen Rückfall erlitten, während rezidivierte Patienten nach 6 und 24 Monaten in Remission blieben.

Andere Ansätze, die eine Kombinationschemotherapie nutzen, konnten keine konsistente Aktivität zeigen, die sie als Standardbehandlung qualifizieren würde. Daher ist die Aufnahme in klinische Studien der Standard der Versorgung von Patienten mit rezidivierter und refraktärer ALL.

Alle Patienten erhalten Alemtuzumab in einer Dosissteigerung (3, 10, 30 mg). Es werden aufeinanderfolgende steigende Dosen verabreicht, wenn die vorherige Dosis vertragen wird. Zuvor haben Stock et al. die Sicherheit von 12 Dosen von 30 mg Alemtuzumab bei ALL nachgewiesen. Das Behandlungsschema sieht die Verabreichung von Alemtuzumab vor der Verabreichung von Clofarabin vor, um eine Dosissteigerung des monoklonalen Antikörpers zu ermöglichen und störende akute Toxizitäten wie Infusionsreaktionen und Zytokinfreisetzung zu verringern. Die Clofarabin-Dosis basiert auf früheren Studien bei ALL bei Erwachsenen und Kindern. Die Anfangsdosis von Clofarabin ist niedriger als die Standarddosen der Phase II für hämatologische Malignome bei Erwachsenen, um die Verträglichkeit und Toxizität von Clofarabin in Kombination mit Alemtuzumab konservativ zu bewerten. Die Alemtuzumab-Dosierung wird auf insgesamt 12 begrenzt. Patienten können jedoch mit weiteren Clofarabin-Zyklen fortfahren, wenn die Erkrankung nicht fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt.