Алемтузумаб и клофарабин при рецидивирующем или рефрактерном остром лимфобластном лейкозе

Стратегия лечения рецидивирующих и рефрактерных взрослых пациентов с ОЛЛ заключается в реиндукционной химиотерапии с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток при условии, что токсичность схемы спасения приемлема. Однако этот лейкоз характеризуется высокой рефрактерностью к стандартной химиотерапии, и поэтому крайне необходимы новые терапевтические подходы. Клофарабин — аналог нуклеозидов второго поколения, одобренный FDA для лечения рецидивирующего и рефрактерного ОЛЛ у детей. Клофарабин вводили взрослым пациентам с гематологическими злокачественными новообразованиями с приемлемым профилем токсичности, при этом у 8% пациентов с рецидивом ОЛЛ был достигнут полный ответ (ПО). Установлено, что максимально переносимая доза (МПД) клофарабина для внутривенного введения для взрослых пациентов составляет 40 мг/м2/сут в течение 5 дней подряд, что ниже переносимой суточной дозы для детей, составляющей 52 мг/м2/сут. Совсем недавно Карп и его коллеги сообщили о своем опыте применения клофарабина в комбинации с циклофосфамидом у 18 пациентов с рефрактерным острым лейкозом. Обнадеживающие ответы наблюдались у пациентов с рефрактерным ОЛЛ, при этом у 67% (4/6) пациентов наблюдалась полная ремиссия. Токсичность не позволяла увеличивать дозу клофарабина, и МПД была определена как 10 мг/м2, вводимая в течение 6 дней подряд, в сочетании с циклофосфамидом 200–400 мг/м2 в течение всего 7 дней за цикл. Таким образом, мы консервативно оцениваем дозу клофарабина 20 мг/м2 в течение пяти дней с шагом снижения дозы, если есть токсичность, ограничивающая дозу.

Добавление терапии моноклональными антителами является привлекательным подходом к лечению рецидивирующего и рефрактерного ОЛЛ, поскольку оно нацелено на подтипы ОЛЛ-предшественников В и Т и имеет другие механизмы действия и побочные эффекты, чем химиотерапия. Алемтузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к CD52, которое экспрессируется на большинстве неопластических лимфоцитов, включая 70% ОЛЛ и 100% филадельфийско-положительных ОЛЛ. CALGB оценивал алемтузумаб в качестве консолидирующей терапии для пациентов с ОЛЛ и продемонстрировал осуществимость и обнаружил, что введение алемтузумаба в дозе 30 мг подкожно в виде 12 доз является безопасным и хорошо переносимым в условиях передовой консолидации при ОЛЛ. В настоящем протоколе, предназначенном для пациентов с рефрактерным и рецидивирующим ОЛЛ, максимальная доза алемтузумаба будет составлять 30 мг, как и в исследовании Stock, но будет вводиться внутривенно для улучшения фармакокинетики индукционной химиотерапии. Премедикация дексаметазоном, бенадрилом и ацетаминофеном будет проводиться всем пациентам перед инфузией алемтузумаба для предотвращения инфузионных реакций, связанных с внутривенным введением.

Комбинация аналогов пурина и алемтузумаба безопасно вводилась одновременно с многообещающей аддитивной активностью при других рецидивирующих и рефрактерных лимфоцитарных лейкозах. В недавней серии случаев сообщалось о пациентах с рецидивирующим и/или рефрактерным ОЛЛ, которым не удалось добиться полного ответа на комбинированные схемы флударабина и алемтузумаба после нескольких индукционных химиотерапевтических процедур. Все пациенты могли перейти к аллогенной ТСК с рецидивом рефрактерного ОЛЛ через 8 месяцев, в то время как пациенты с рецидивом остаются в ремиссии через 6 и 24 месяца.

Другие подходы, использующие комбинированную химиотерапию, не смогли продемонстрировать последовательную активность, которая позволила бы квалифицировать их как стандарт лечения. Поэтому стандартом лечения пациентов с рецидивирующим и рефрактерным ОЛЛ является включение в клинические испытания.

Все пациенты будут получать алемтузумаб в режиме повышения дозы (3, 10, 30 мг). Последующие возрастающие дозы будут вводиться, если предыдущая доза переносится. Ранее Stock et al. установили безопасность 12 доз по 30 мг алемтузумаба при ВСЕХ. Схема лечения предназначена для введения алемтузумаба перед введением клофарабина, что позволяет повысить дозу моноклонального антитела и уменьшить сопутствующие острые токсические эффекты, такие как инфузионные реакции и высвобождение цитокинов. Доза клофарабина смоделирована по результатам предыдущих исследований при ОЛЛ у взрослых и детей. Начальная доза клофарабина ниже, чем стандартные дозы фазы II для взрослых гематологических злокачественных новообразований, чтобы консервативно оценить переносимость и токсичность клофарабина в комбинации с алемтузумабом. Всего доза алемтузумаба будет ограничена 12. Однако пациенты могут продолжать дополнительные циклы клофарабина, если у них нет признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.