Alemtuzumab och Clofarabin för återfallande eller refraktär akut lymfatisk leukemi

Strategin för att behandla recidiverande och refraktära vuxna ALL-patienter är genom återinduktion av kemoterapi följt av allogen stamcellstransplantation, förutsatt att toxiciteten hos räddningsregimen är acceptabel. Denna leukemi karakteriseras emellertid som att den är mycket motståndskraftig mot standardkemoterapi och därför behövs nya terapeutiska tillvägagångssätt desperat. Clofarabin är en andra generationens nukleosidanalog FDA godkänd för behandling av återfallande och refraktär pediatrisk ALL. Clofarabin har administrerats till vuxna patienter med hematologiska maligniteter med en acceptabel toxicitetsprofil med 8 % av återfallande ALL-patienter som uppnår ett fullständigt svar (CR). Den maximala tolererade dosen (MTD) av klofarabin IV hos vuxna patienter har bestämts till 40 mg/m2/dag under 5 dagar i följd, vilket är lägre än den tolererbara dagliga dosen för pediatriska patienter, 52 mg/m2/dag. Mer nyligen rapporterade Karp och kollegor sin erfarenhet av klofarabin i kombination med cyklofosfamid hos 18 patienter med refraktär akut leukemi. Uppmuntrande svar sågs hos de refraktära ALL-patienterna med 67 % (4/6) patienter som upplevde en CR. Toxicitet tillät inte dosökning av klofarabin och MTD definierades som 10 mg/m2 administrerat under 6 icke på varandra följande dagar i kombination med cyklofosfamid 200-400 mg/m2 under totalt 7 dagar per cykel. Som sådan utvärderar vi konservativt en klofarabindos på 20 mg/m2 i fem dagar med ett steg för dosminskning om det finns dosbegränsande toxicitet.

Tillägget av monoklonal antikroppsterapi är ett attraktivt tillvägagångssätt vid behandling av recidiverande och refraktär ALL eftersom det riktar sig till både B- och T-progenitor ALL-subtyper och har andra verkningsmekanismer och biverkningar än kemoterapi. Alemtuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp mot CD52 som uttrycks på majoriteten av neoplastiska lymfocyter, inklusive 70 % av ALL och 100 % av Philadelphia-positiva ALL. CALGB utvärderade alemtuzumab som konsolidering i frontlinjebehandling för patienter med ALL och visade genomförbarhet och fann att administrering av alemtuzumab vid 30 mg subkutant administrerat i 12 doser var säker och väl tolererad i en frontlinjekonsolideringsmiljö i ALL. I det nuvarande protokollet riktat mot refraktära och recidiverande ALL-patienter kommer den maximala alemtuzumabdosen att vara 30 mg som i Stocks studie, men kommer att administreras intravenöst för att förbättra farmakokinetiken för induktionskemoterapi. Premedicinering med dexametason, benadryl och paracetamol kommer att ges till alla patienter före infusion av alemtuzumab för att förhindra infusionsreaktioner i samband med intravenös dosering.

Kombinationen av purinanaloger och alemtuzumab har administrerats samtidigt på ett säkert sätt med lovande additiv aktivitet vid andra återfallande och refraktära lymfatiska leukemier. En nyligen genomförd fallserie rapporterade patienter med återfall och/eller refraktär ALL som misslyckades med flera induktionskemoterapier för att uppnå fullständiga svar på kombinationsregimer med fludarabin och alemtuzumab. Alla patienter kunde fortsätta till allogen SCT med refraktär ALL-patient som återfaller vid 8 månader medan återfallspatienter förblir i remission vid 6 och 24 månader.

Andra metoder som använder kombinationskemoterapi har misslyckats med att visa konsekvent aktivitet som skulle kvalificera dem som standardvård. Därför är standarden på vården för patienter med recidiverande och refraktär ALL inskrivning i kliniska prövningar.

Alla patienter kommer att få alemtuzumab på ett dosökningssätt (3, 10, 30 mg). Successiva eskalerande doser kommer att administreras om den tidigare dosen tolereras. Tidigare har Stock et al fastställt säkerheten för 12 doser av 30 mg alemtuzumab i ALLA. Behandlingsregimen är utformad för att ha alemtuzumab administrerat före administrering av klofarabin för att möjliggöra dosökning av den monoklonala antikroppen och minska förvirrande akuta toxiciteter såsom infusionsreaktioner och cytokinfrisättning. Klofarabindosen är modellerad efter tidigare studier i ALL för vuxna och barn. Startdosen av klofarabin är lägre än standard fas II-doser för hematologisk malignitet hos vuxna för att konservativt utvärdera tolerabilitet och toxicitet av klofarabin i kombination med alemtuzumab. Alemtuzumab-doseringen kommer att begränsas till totalt 12. Patienter kan dock fortsätta med ytterligare cykler av klofarabin om de inte visar progressiv sjukdom eller har oacceptabel toxicitet.