Alemtuzumab i klofarabina w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej

Strategia leczenia dorosłych pacjentów z nawrotową i oporną na leczenie ALL polega na reindukcyjnej chemioterapii, po której następuje allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, pod warunkiem, że toksyczność schematu ratunkowego jest akceptowalna. Jednak ta białaczka charakteryzuje się wysoką opornością na standardową chemioterapię i dlatego rozpaczliwie potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne. Klofarabina jest analogiem nukleozydu drugiej generacji, zatwierdzonym przez FDA do leczenia nawrotowej i opornej na leczenie dziecięcej ALL. Klofarabinę podawano dorosłym pacjentom z nowotworami hematologicznymi z akceptowalnym profilem toksyczności, przy czym 8% pacjentów z nawrotem ALL osiągnęło całkowitą odpowiedź (CR). Maksymalna tolerowana dawka (MTD) klofarabiny podawanej dożylnie u dorosłych pacjentów została ustalona na 40 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni, co jest wartością mniejszą niż tolerowana dawka dobowa dla dzieci, wynosząca 52 mg/m2 pc./dobę. Niedawno Karp i współpracownicy opisali swoje doświadczenia z klofarabiną w połączeniu z cyklofosfamidem u 18 pacjentów z opornymi na leczenie ostrymi białaczkami. Zachęcające odpowiedzi obserwowano u pacjentów z oporną na leczenie ALL, przy czym 67% (4/6) pacjentów doświadczyło CR. Toksyczność nie pozwoliła na zwiększenie dawki klofarabiny, a MTD zdefiniowano jako 10 mg/m2 pc. podawane przez 6 nie następujących po sobie dni w połączeniu z cyklofosfamidem w dawce 200-400 mg/m2 pc. łącznie przez 7 dni na cykl. W związku z tym konserwatywnie oceniamy dawkę klofarabiny wynoszącą 20 mg/m2 przez pięć dni z etapem zmniejszania dawki, jeśli występuje toksyczność ograniczająca dawkę.

Dodatkowa terapia przeciwciałami monoklonalnymi jest atrakcyjnym podejściem w leczeniu nawrotowej i opornej na leczenie ALL, ponieważ jest ukierunkowana zarówno na progenitorowe podtypy ALL B, jak i T oraz ma inne mechanizmy działania i skutki uboczne niż chemioterapia. Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD52, którego ekspresja występuje na większości limfocytów nowotworowych, w tym 70% ALL i 100% ALL Philadelphia-dodatnich. CALGB ocenił alemtuzumab jako środek konsolidujący w pierwszej linii leczenia pacjentów z ALL i wykazał wykonalność oraz stwierdził, że podawanie alemtuzumabu w dawce 30 mg podskórnie w 12 dawkach jest bezpieczne i dobrze tolerowane w pierwszej linii leczenia konsolidacyjnego w ALL. W niniejszym protokole skierowanym do pacjentów z oporną na leczenie i nawracającą ALL maksymalna dawka alemtuzumabu wyniesie 30 mg, tak jak w badaniu Stocka, ale będzie podawana dożylnie w celu poprawy farmakokinetyki chemioterapii indukcyjnej. Przed wlewem alemtuzumabu wszystkim pacjentom zostanie podana premedykacja złożona z deksametazonu, benadrylu i acetaminofenu, aby zapobiec reakcjom związanym z podaniem dożylnym.

Połączenie analogów puryn i alemtuzumabu było podawane jednocześnie bezpiecznie z obiecującą aktywnością addytywną w innych nawrotowych i opornych na leczenie białaczkach limfocytowych. Niedawna seria przypadków dotyczyła pacjentów z nawracającą i/lub oporną na leczenie ALL, u których kilka chemioterapii indukcyjnych nie powiodło się w celu uzyskania całkowitej odpowiedzi na skojarzone schematy leczenia fludarabiną i alemtuzumabem. Wszyscy pacjenci byli w stanie przystąpić do allogenicznego SCT z nawrotem pacjenta z oporną na leczenie ALL po 8 miesiącach, podczas gdy pacjenci z nawrotem pozostają w remisji po 6 i 24 miesiącach.

Inne podejścia wykorzystujące chemioterapię skojarzoną nie wykazały spójnej aktywności, która kwalifikowałaby je jako standardową opiekę. Dlatego standardem opieki nad pacjentami z nawracającą i oporną na leczenie ALL jest włączenie do badań klinicznych.

Wszyscy pacjenci będą otrzymywać alemtuzumab w dawce zwiększającej się (3, 10, 30 mg). Kolejne zwiększane dawki będą podawane, jeśli poprzednia dawka będzie tolerowana. Wcześniej Stock i wsp. ustalili bezpieczeństwo 12 dawek 30 mg alemtuzumabu w ALL. Schemat leczenia ma na celu podanie alemtuzumabu przed podaniem klofarabiny w celu umożliwienia zwiększenia dawki przeciwciała monoklonalnego i zmniejszenia zakłócających ostrych działań toksycznych, takich jak reakcje związane z infuzją i uwalnianie cytokin. Dawka klofarabiny jest modelowana na podstawie wcześniejszych badań z udziałem dorosłych i dzieci z ALL. Dawka początkowa klofarabiny jest mniejsza niż standardowe dawki stosowane w fazie II u dorosłych z nowotworami hematologicznymi, co pozwala na konserwatywną ocenę tolerancji i toksyczności klofarabiny w skojarzeniu z alemtuzumabem. Dawkowanie alemtuzumabu będzie ograniczone do łącznie 12 dawek. Jednak pacjenci mogą kontynuować dodatkowe cykle klofarabiny, jeśli nie wykazują progresji choroby lub nie mają niedopuszczalnej toksyczności.