Alemtuzumab og Clofarabin til recidiverende eller refraktær akut lymfatisk leukæmi

Strategien for behandling af recidiverende og refraktære voksne ALL-patienter er gennem reinduktionskemoterapi efterfulgt af allogen stamcelletransplantation, forudsat at toksiciteten af ​​salvage-kuren er acceptabel. Denne leukæmi er imidlertid karakteriseret som værende yderst modstandsdygtig over for standard kemoterapi, og derfor er der et desperat behov for nye terapeutiske tilgange. Clofarabin er en anden generation af nukleosidanalog FDA godkendt til behandling af recidiverende og refraktær pædiatrisk ALL. Clofarabin er blevet administreret til voksne patienter med hæmatologiske maligniteter med en acceptabel toksicitetsprofil, hvor 8 % af recidiverende ALL-patienter opnåede et fuldstændigt respons (CR). Den maksimalt tolererede dosis (MTD) af clofarabin IV hos voksne patienter er blevet bestemt til at være 40 mg/m2/dag i 5 på hinanden følgende dage, hvilket er lavere end den tolerable daglige dosis for pædiatriske patienter, 52 mg/m2/dag. For nylig rapporterede Karp og kolleger deres erfaring med clofarabin i kombination med cyclophosphamid hos 18 patienter med refraktær akut leukæmi. Opmuntrende respons blev set hos de refraktære ALL-patienter med 67 % (4/6) patienter, der oplevede en CR. Toksicitet tillod ikke dosiseskalering af clofarabin, og MTD blev defineret som 10 mg/m2 administreret over 6 ikke-på hinanden følgende dage kombineret med cyclophosphamid 200-400 mg/m2 over i alt 7 dage pr. cyklus. Som sådan evaluerer vi konservativt en clofarabindosis på 20 mg/m2 i fem dage med et dosis-deeskaleringstrin, hvis der er dosisbegrænsende toksicitet.

Tilføjelsen af ​​monoklonalt antistofterapi er en attraktiv tilgang til behandling af recidiverende og refraktær ALL, da den er rettet mod både B- og T-progenitor ALL-subtyper og har andre virkningsmekanismer og bivirkninger end kemoterapi. Alemtuzumab er et humaniseret monoklonalt antistof mod CD52, som udtrykkes på størstedelen af ​​neoplastiske lymfocytter, herunder 70 % af ALL og 100 % af Philadelphia positive ALL. CALGB vurderede alemtuzumab som konsolidering i frontlinjebehandling for patienter med ALL og viste gennemførlighed og fandt, at administration af alemtuzumab ved 30 mg subkutant administreret i 12 doser var sikker og veltolereret i en frontlinjekonsolidering i ALL. I den nuværende protokol rettet mod refraktære og recidiverende ALL-patienter vil den maksimale alemtuzumab-dosis være 30 mg som i Stocks undersøgelse, men vil blive administreret intravenøst ​​for at forbedre induktionskemoterapifarmakokinetikken. Præmedicinering med dexamethason, benadryl og acetaminophen vil blive givet til alle patienter før infusion af alemtuzumab for at forhindre infusionsreaktioner forbundet med intravenøs dosering.

Kombinationen af ​​purinanaloger og alemtuzumab er blevet administreret samtidigt sikkert med lovende additiv aktivitet i andre recidiverende og refraktære lymfatiske leukæmier. En nylig case-serie rapporterede patienter med recidiverende og/eller refraktær ALL, som mislykkedes med adskillige induktionskemoterapier for at opnå fuldstændig respons på kombinationsregimer med fludarabin og alemtuzumab. Alle patienter var i stand til at fortsætte til allogen SCT med refraktær ALL-patient med tilbagefald efter 8 måneder, mens recidiverende patienter forbliver i remission efter 6 og 24 måneder.

Andre tilgange, der anvender kombinationskemoterapi, har ikke vist konsekvent aktivitet, der ville kvalificere dem som standardbehandling. Derfor er standarden for behandling af patienter med recidiverende og refraktær ALL tilmelding til kliniske forsøg.

Alle patienter vil modtage alemtuzumab i en dosiseskaleringsmåde (3, 10, 30 mg). Successive eskalerende doser vil blive administreret, hvis den tidligere dosis tolereres. Tidligere etablerede Stock et al sikkerheden ved 12 doser af 30 mg alemtuzumab i ALLE. Behandlingsregimet er designet til at have alemtuzumab administreret før administration af clofarabin for at muliggøre dosiseskalering af det monoklonale antistof og mindske forvirrende akutte toksiciteter såsom infusionsreaktioner og cytokinfrigivelse. Clofarabin-dosis er modelleret efter tidligere forsøg i voksne og pædiatriske ALL. Startdosis af clofarabin er lavere end standard fase II-doser for hæmatologisk malignitet hos voksne for konservativt at evaluere tolerabilitet og toksicitet af clofarabin i kombination med alemtuzumab. Alemtuzumab-dosering vil være begrænset til i alt 12. Patienter kan dog fortsætte med yderligere cyklusser af clofarabin, hvis de ikke viser fremadskridende sygdom eller har uacceptabel toksicitet.