2型糖尿病（T2DM）のヒスパニック系における非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の有病率と治療の役割 (VA NASH)

多くの NAFLD 研究では、NASH で観察される「良性」脂肪症から重度の壊死性炎症および肝硬変への進行は、診断の初期段階、および疾患の進行に関連する特定の危険因子の有無によって大きく異なることがわかっています。 necroinflammation および繊維症の開発を促進する要因は複雑ですが、長期にわたる肥満、メタボリック シンドローム、特に 2 型糖尿病の存在と関連していることがよくあります。 実際、高血糖は、多くの研究で疾患進行の唯一の最も一貫した要因として特定されています (Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx ら、Obes Relat Metab Disord、1998 年。 Mofrad ら、Hepatology 2003;他の多く; Cusi による総説、Current Diabetes Reports、2009 年）。

2 型糖尿病患者の NASH の予後が悪いことを考えると、NASH の有病率と糖尿病患者の早期スクリーニングと治療に焦点を当てた研究がほとんどないことは非常に驚くべきことです。 Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) によって実施された前向き研究では、糖尿病患者の 87% で生検で証明された NASH が報告され、22% は中等度から重度の疾患を持っていました。 Younussi らは、NAFLD の精密検査を受けた 2 型糖尿病患者 44 人の後ろ向き分析で、肝硬変は非糖尿病患者よりも糖尿病患者に多いことも発見しました (25% 対 10%、p<0.001) (Hepatology 2004)。 近年、脂肪肝の診断は、肝臓の磁気共鳴分光法 (MRS) の標準化により容易になり、NAFLD の迅速で再現性の高い検査が可能になりました。 このスクリーニング ツールを使用して、選択されていない 2 型糖尿病患者の 80% 以上に NAFLD が存在することがわかりました。 非糖尿病患者では、ペア生検を用いたいくつかの小規模な研究で、NAFLD 患者の 32 ～ 41% で線維症が経時的に進行することが示されています (Ali & Cusi による総説、Annals of Medicine、2009 年)。 肥満と 2 型糖尿病は予後不良の 2 つの最も顕著な要因であり、肝酵素 (ALT または AST/ALT 比) の上昇はそれほど価値がありませんでした (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ）。

この研究は、VA 患者におけるピオグリタゾンとビタミン E の役割を確立することを目的としています。 長期的に有効であることが決定的に証明された治療法がないため、減量は依然として標準的なケアです. 中程度の効果を持つ薬理学的療法には、ペントキシフィリン、オルリスタット、細胞保護剤、ウルソデオキシコール酸、および脂質低下剤が含まれていますが、メトホルミンやチアゾリジンジオンなどのインスリン増感剤は、NASH の小規模な非管理研究でより刺激的な結果をもたらしています。 私たちの研究グループは最近、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、T2DM および NASH 患者における 6 か月間のピオグリタゾン治療が、血糖コントロール、耐糖能、インスリン感受性および全身性炎症を有意に改善することを実証しました (Belfort et al, NEJM 2006 ）。 これは、プラセボと比較した場合、統計的有意性には達しませんでしたが、ピオグリタゾン治療グループ内で脂肪性肝炎が約 50% 減少し (p<0.001)、線維症が 37% 減少しました (-37%、p<0.002)。 (p=0.08)。 私たちの結果は、ピオグリタゾンが疾患の自然経過を変えることができる最初の薬剤である可能性があるという「原理の証明」を提供しました. しかし、決定的な証拠には、長期間治療された多数の被験者でその安全性と有効性を確立する必要があります. CRN は PIVENS 試験を実施しています (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) は、NASH におけるピオグリタゾン、ビタミン E、またはプラセボの役割を調べていますが、研究デザインでは糖尿病患者が除外されており、ヒスパニック系の患者はわずか 5% 程度であり、VA 医療センターの一般的な集団よりも若い集団を対象としていました。 また、この重要な多施設試験では、この試験で実施される詳細な代謝測定が行われませんでした (つまり、グルコース代謝回転測定を伴うインスリンクランプ、間接熱量測定など)。

肝疾患進行のリスクが最も高いと考えられている NASH および 2 型糖尿病患者におけるチアゾリジンジオンおよびビタミン E の長期的な影響を理解することは、NASH の治療だけでなく、薬剤の選択および治療にも重要な意味を持ちます。 2 型糖尿病の NASH の治療に有効であることが証明されれば、スルホニル尿素やインスリンなどの治療法よりも、ピオグリタゾン (メトホルミンに加えて) のインスリン増感剤アプローチが好ましいため、2 型糖尿病のアルゴリズム。 しかし、現在、2 型糖尿病を治療するための最も一般的な戦略は、インスリン分泌に基づくアプローチ (すなわち、スルホニル尿素および/またはインスリン) であり、これは肝臓脂肪にほとんど影響を与えず、インスリン感受性を大幅に改善することなく体重増加を促進し、慢性的な高インスリン血症および自己免疫を促進します。 -肝臓の脂質生成と脂肪肝疾患を促進する代謝環境を永続させます。 したがって、ピオグリタゾンとビタミンの組み合わせ、ビタミンe単独（および対照としてのピオグリタゾンプラセボ錠剤）の役割を理解し、両方（ピオグリタゾンとビタミンE）のプラセボを含む第3群と比較することは、この分野を前進させるために重要です.

注目すべきは、この調査が、人口の約 60% がヒスパニック系であるテキサス州サンアントニオ VAMC で開始されたことです。 しかし、Kenneth Cusi 博士 (主任研究者) がフロリダ州ゲインズビル VAMC に移動すると、研究はゲインズビルに移され、ヒスパニック系の有病率がわずか 5% (白人 75%、アフリカ系アメリカ人 20%) であるこの新しいサイトで募集が続けられました。 . したがって、最終的な患者の組み合わせは、後者の民族構成をより反映します。