Prevalence nealkoholického ztučnění jater (NAFLD) u Hispánců s diabetem mellitus typu 2 (T2DM) a role léčby (VA NASH)

Mnoho studií NAFLD zjistilo, že progrese od „benigní“ steatózy k těžkému nekrozánětu a cirhóze, jak je pozorována u NASH, se značně liší v závislosti na počátečním stádiu při diagnóze, stejně jako na přítomnosti nebo nepřítomnosti specifických rizikových faktorů spojených s progresí onemocnění. Faktory, které podporují nekrozánět a rozvoj fibrózy, jsou komplexní, ale často jsou spojeny s přítomností dlouhodobé obezity, metabolického syndromu a zejména T2DM. V mnoha studiích byla skutečně hyperglykémie identifikována jako jediný nejvíce konzistentní faktor progrese onemocnění (Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx a kol., Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad a kol., Hepatology 2003; mnoho dalších; recenzováno Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Vzhledem k horší prognóze NASH u pacientů s T2DM je poměrně překvapivé, že jen málo studií se zaměřilo na prevalenci onemocnění a na včasný screening a léčbu pacientů s diabetem na NASH. Prospektivní studie provedená Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) uváděla biopsií prokázanou NASH u 87 % diabetiků, 22 % mělo středně těžké až těžké onemocnění. V retrospektivní analýze 44 pacientů s T2DM zpracovaných pro NAFLD Younussi et al také zjistili, že cirhóza byla častější u diabetiků oproti nediabetikům (25 % vs. 10 %, p<0,001) (Hepatology 2004). V posledních letech byla diagnostika ztučnění jater snazší díky standardizaci jaterní magnetické rezonance a spektroskopie (MRS), která umožnila rychlý a vysoce reprodukovatelný test na NAFLD. Pomocí tohoto screeningového nástroje jsme zjistili, že NAFLD je přítomna u >80 % neselektovaných pacientů s T2DM. U nediabetických pacientů několik malých studií s párovými biopsiemi ukazuje, že fibróza postupem času progreduje u 32–41 % pacientů s NAFLD (přehled Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). Obezita a T2DM byly 2 nejvýznamnější faktory špatné prognózy, zatímco zvýšené jaterní enzymy (ALT nebo poměr AST/ALT) měly menší hodnotu (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

Tato studie se zaměřuje na stanovení úlohy pioglitazonu a vitaminu E u pacientů s VA. Ztráta hmotnosti zůstává standardem péče, protože žádná terapie se přesvědčivě neprokázala jako dlouhodobě účinná. Farmakologické terapie s mírnými účinky zahrnovaly pentoxifylin, orlistat, cytoprotektivní látky, kyselinu ursodeoxycholovou a látky snižující hladinu lipidů, zatímco inzulinové senzibilizátory, jako je metformin a thiazolidindiony, přinesly provokativnější výsledky v malých nekontrolovaných studiích s NASH. Naše výzkumná skupina nedávno v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prokázala, že léčba pioglitazonem po dobu 6 měsíců u pacientů s T2DM a NASH významně zlepšila glykemickou kontrolu, glukózovou toleranci, citlivost na inzulín a systémový zánět (Belfort et al, NEJM 2006 ). To bylo spojeno s ~50% snížením steatohepatitidy (p<0,001) a 37% snížením fibrózy ve skupině léčené pioglitazonem (-37%, p<0,002), i když to zaostávalo za statistickou významností ve srovnání s placebem (p=0,08). Naše výsledky poskytly „zásadní důkaz“, že pioglitazon může být první látkou schopnou změnit přirozenou historii onemocnění. Definitivní důkaz však vyžaduje stanovení jeho bezpečnosti a účinnosti u velkého počtu subjektů léčených po delší dobu. CRN provádí studii PIVENS (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) zkoumající roli pioglitazonu, vitaminu E nebo placeba u NASH, ale design studie vylučoval diabetiky, pouze ~ 5 % pacientů bylo Hispánců a studovali mladší populaci, než je typická z VA Medical Centers. Tato důležitá multicentrická studie také neprováděla hloubková metabolická měření, která tato studie provede (tj. inzulinové svorky s měřením obratu glukózy, nepřímá kalorimetrie atd.).

Pochopení dlouhodobého dopadu thiazolidindionů a vitaminu E u pacientů s NASH a T2DM, u nichž se předpokládá nejvyšší riziko progrese onemocnění jater, bude mít důležité důsledky nejen pro léčbu NASH, ale i pro výběr léků a léčbu. algoritmy u T2DM, jako přístup pioglitazonu (vedle metforminu) jako inzulin-senzitizér by byl preferován před terapiemi, jako jsou sulfonylmočoviny nebo inzulín, pokud se prokáže, že jsou účinné při léčbě NASH u T2DM. V současné době je však nejběžnější strategií léčby T2DM přístup založený na sekreci inzulínu (tj. sulfonylmočoviny a/nebo inzulín), který má malý dopad na jaterní tuk a podporuje přibírání na váze, aniž by došlo k výraznému zlepšení citlivosti na inzulín, což podporuje chronickou hyperinzulinémii -udržování metabolického prostředí, které podporuje jaterní lipogenezi a ztučnění jater. Proto je pro posun v oboru důležité pochopení úlohy pioglitazonu a vitaminu v kombinaci, samotného vitaminu e (plus pioglitazonové placebo tablety jako kontrola) a srovnání s třetí skupinou s placebem obou (pioglitazon a vitamin E).

Je třeba poznamenat, že studie začala v San Antonio VAMC, TX, kde ~ 60% populace byli Hispánci. Jakmile se však Dr. Kenneth Cusi (hlavní výzkumník) přestěhoval do Gainesville VAMC, FL, studie byla převedena do Gainesville a nábor pokračoval v tomto novém místě, kde je prevalence Hispánců pouze 5 % (75 % bělochů, 20 % Afroameričanů). . Proto bude konečný mix pacientů více odrážet druhý etnický mix.