Prävalenz der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) bei Hispanics mit Diabetes Mellitus Typ 2 (T2DM) und Rolle der Behandlung (VA NASH)

Viele NAFLD-Studien haben herausgefunden, dass das Fortschreiten von "gutartiger" Steatose zu schwerer Nekroentzündung und Zirrhose, wie es bei NASH beobachtet wird, stark variiert, abhängig vom Anfangsstadium bei der Diagnose sowie dem Vorhandensein oder Fehlen spezifischer Risikofaktoren, die mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden sind. Die Faktoren, die Nekroinflammation und Fibroseentwicklung fördern, sind komplex, werden aber häufig mit dem Vorhandensein von langanhaltender Adipositas, metabolischem Syndrom und insbesondere von T2DM in Verbindung gebracht. Tatsächlich wurde Hyperglykämie in vielen Studien als der konsistenteste Einzelfaktor für das Fortschreiten der Krankheit identifiziert (Angulo et al., Hepatology 1999); Marceau et al., JCEM 1999; Luyckx et al., Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad et al., Hepatologie 2003; viele andere; überprüft von Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Angesichts der schlechteren Prognose von NASH bei Patienten mit T2DM ist es ziemlich überraschend, dass sich nur wenige Studien auf die Prävalenz der Krankheit und die Früherkennung und Behandlung von Patienten mit Diabetes auf NASH konzentriert haben. Eine von Gupte et al. (Gastroenterology & Hepatology, 2004) durchgeführte prospektive Studie berichtete über durch Biopsie nachgewiesene NASH bei 87 % der Diabetiker, 22 % mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung. In einer retrospektiven Analyse von 44 Patienten mit T2DM, die auf NAFLD untersucht wurden, fanden Younussi et al. auch heraus, dass Zirrhose bei Diabetikern häufiger auftrat als bei Nichtdiabetikern (25 % vs. 10 %, p < 0,001) (Hepatology 2004). In den letzten Jahren wurde die Diagnose der Fettleber durch die Standardisierung der Lebermagnetresonanz und -spektroskopie (MRS) erleichtert, die einen schnellen und hochgradig reproduzierbaren Test auf NAFLD ermöglicht hat. Mit diesem Screening-Tool haben wir festgestellt, dass NAFLD bei >80 % der unselektierten Patienten mit T2DM vorhanden ist. Bei nicht-diabetischen Patienten zeigt eine Handvoll kleiner Studien mit gepaarten Biopsien, dass die Fibrose bei 32-41 % der Patienten mit NAFLD im Laufe der Zeit fortschreitet (überprüft von Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). Adipositas und T2DM waren die beiden wichtigsten Faktoren für eine schlechte Prognose, während erhöhte Leberenzyme (ALT oder AST/ALT-Verhältnis) von geringerem Wert waren (Mofrad et al., Hepatology 2003; Sorrentino et al., Hepatology 2004; Kunde et al., Hepatology 2005 ).

Diese Studie zielt darauf ab, die Rolle von Pioglitazon und von Vitamin E bei VA-Patienten zu bestimmen. Die Gewichtsabnahme bleibt der Behandlungsstandard, da sich keine Therapie als langfristig wirksam erwiesen hat. Pharmakologische Therapien mit bescheidenen Wirkungen umfassten Pentoxifyllin, Orlistat, Zytostatika, Ursodeoxycholsäure und lipidsenkende Mittel, während Insulinsensibilisatoren wie Metformin und Thiazolidindione in kleinen unkontrollierten Studien zu provozierenderen Ergebnissen bei NASH geführt haben. Unsere Forschungsgruppe hat kürzlich in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie gezeigt, dass die Behandlung mit Pioglitazon für 6 Monate bei Patienten mit T2DM und NASH die glykämische Kontrolle, Glukosetoleranz, Insulinsensitivität und systemische Entzündung signifikant verbesserte (Belfort et al, NEJM 2006 ). Dies war mit einem Rückgang der Steatohepatitis um ~50 % (p < 0,001) und einer Verringerung der Fibrose um 37 % in der mit Pioglitazon behandelten Gruppe (-37 %, p < 0,002) verbunden, obwohl dies im Vergleich zu Placebo keine statistische Signifikanz aufwies (p = 0,08). Unsere Ergebnisse lieferten den „Proof-of-Principle“ dafür, dass Pioglitazon der erste Wirkstoff sein könnte, der in der Lage ist, den natürlichen Krankheitsverlauf zu verändern. Ein endgültiger Beweis erfordert jedoch den Nachweis seiner Sicherheit und Wirksamkeit bei einer großen Anzahl von Patienten, die über einen längeren Zeitraum behandelt wurden. Das CRN führt die PIVENS-Studie durch (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) untersuchte die Rolle von Pioglitazon, Vitamin E oder Placebo bei NASH, aber das Studiendesign schloss Diabetiker aus, nur ~5 % der Patienten waren Hispanoamerikaner und untersuchten eine jüngere Population als die typische von VA Medical Centers. Außerdem führte diese wichtige multizentrische Studie nicht die eingehenden metabolischen Messungen durch, die diese Studie durchführen wird (d. h. Insulin-Clamps mit Glukoseumsatzmessungen, indirekte Kalorimetrie usw.).

Das Verständnis der langfristigen Auswirkungen von Thiazolidindionen und Vitamin E bei Patienten mit NASH und T2DM, von denen angenommen wird, dass sie das höchste Risiko für das Fortschreiten einer Lebererkrankung haben, wird wichtige Auswirkungen nicht nur auf die Behandlung von NASH, sondern auch auf die Auswahl und Behandlung von Medikamenten haben Algorithmen bei T2DM, da ein insulinsensibilisierender Ansatz von Pioglitazon (zusätzlich zu Metformin) gegenüber Therapien wie Sulfonylharnstoffen oder Insulin bevorzugt würde, wenn sich die Wirksamkeit zur Behandlung von NASH bei T2DM als wirksam erwiesen hätte. Die derzeit gängigste Strategie zur Behandlung von T2DM ist jedoch ein auf der Insulinsekretion basierender Ansatz (d. h. Sulfonylharnstoffe und/oder Insulin), der wenig Einfluss auf das Leberfett hat und die Gewichtszunahme ohne eine wesentliche Verbesserung der Insulinsensitivität fördert, wodurch eine chronische Hyperinsulinämie und das Selbst gefördert werden - Aufrechterhaltung des metabolischen Milieus, das hepatische Lipogenese und Fettlebererkrankung fördert. Daher ist es wichtig, die Rolle von Pioglitazon und Vitamin kombiniert, von Vitamin E allein (plus Pioglitazon-Placebo-Tabletten als Kontrolle) und im Vergleich zu einem dritten Arm mit Placebo von beiden (Pioglitazon und Vitamin E) zu verstehen, um das Feld voranzubringen.

Bemerkenswerterweise begann die Studie am San Antonio VAMC, TX, wo etwa 60 % der Bevölkerung Hispanoamerikaner waren. Als Dr. Kenneth Cusi (Hauptprüfarzt) jedoch an das Gainesville VAMC, FL, wechselte, wurde die Studie nach Gainesville verlegt und die Rekrutierung an diesem neuen Standort fortgesetzt, wo die Prävalenz von Hispanics nur 5 % beträgt (75 % Kaukasier, 20 % Afroamerikaner). . Daher wird die endgültige Patientenmischung eher die letztgenannte ethnische Mischung widerspiegeln.