Prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) en hispanos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y función del tratamiento (VA NASH)

Muchos estudios de NAFLD han encontrado que la progresión de esteatosis "benigna" a necroinflamación severa y cirrosis como se observa en NASH varía ampliamente según la etapa inicial en el momento del diagnóstico, así como la presencia o ausencia de factores de riesgo específicos asociados con la progresión de la enfermedad. Los factores que favorecen el desarrollo de necroinflamación y fibrosis son complejos, pero frecuentemente se asocian a la presencia de obesidad de larga evolución, síndrome metabólico y, en particular, DM2. De hecho, la hiperglucemia ha sido identificada como el factor individual más consistente para la progresión de la enfermedad en muchos estudios (Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx y otros, Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad et al, Hepatología 2003; muchos otros; revisado por Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Dado el peor pronóstico de NASH en pacientes con DM2, es bastante sorprendente que pocos estudios se hayan centrado en la prevalencia de la enfermedad y en la detección temprana y el tratamiento de pacientes con diabetes para NASH. Un estudio prospectivo realizado por Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) informó EHNA comprobada por biopsia en el 87 % de los diabéticos, el 22 % con enfermedad de moderada a grave. En un análisis retrospectivo de 44 pacientes con DM2 evaluados por EHGNA, Younussi y cols. también encontraron que la cirrosis era más prevalente en diabéticos versus no diabéticos (25% versus 10%, p<0,001) (Hepatology 2004). En los últimos años, el diagnóstico de hígado graso se ha facilitado con la estandarización de la espectroscopia y resonancia magnética hepática (MRS), que ha permitido una prueba rápida y altamente reproducible para NAFLD. Con esta herramienta de detección hemos encontrado que NAFLD está presente en >80% de los pacientes no seleccionados con DM2. En pacientes no diabéticos, un puñado de estudios pequeños con biopsias pareadas indican que la fibrosis progresa con el tiempo en el 32-41 % de los pacientes con NAFLD (revisado por Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). La obesidad y la DM2 fueron los 2 factores más prominentes de mal pronóstico, mientras que las enzimas hepáticas elevadas (ALT o relación AST/ALT) fueron de menor valor (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

Este estudio tiene como objetivo establecer el papel de la pioglitazona y de la vitamina E en pacientes con AV. La pérdida de peso sigue siendo el estándar de atención porque ninguna terapia ha demostrado de manera concluyente que sea efectiva a largo plazo. Las terapias farmacológicas con efectos modestos han incluido pentoxifilina, orlistat, agentes citoprotectores, ácido ursodesoxicólico y agentes hipolipemiantes, mientras que los sensibilizadores a la insulina como la metformina y las tiazolidinedionas han arrojado resultados más provocadores en estudios pequeños no controlados en EHNA. Nuestro grupo de investigación demostró recientemente en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que el tratamiento con pioglitazona durante 6 meses en pacientes con DM2 y EHNA mejoró significativamente el control glucémico, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la inflamación sistémica (Belfort et al, NEJM 2006 ). Esto se asoció con una disminución de ~50 % en la esteatohepatitis (p<0,001) y una reducción del 37 % de la fibrosis en el grupo tratado con pioglitazona (-37 %, p<0,002), aunque no alcanzó la significación estadística en comparación con el placebo (p=0,08). Nuestros resultados proporcionaron una "prueba de principio" de que la pioglitazona puede ser el primer agente capaz de alterar la historia natural de la enfermedad. Sin embargo, la prueba definitiva requiere establecer su seguridad y eficacia en un gran número de sujetos tratados durante un período de tiempo más largo. El CRN está realizando el ensayo PIVENS (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) que examina el papel de la pioglitazona, la vitamina E o el placebo en la EHNA, pero el diseño del estudio excluyó a los diabéticos, solo ~5 % de los pacientes eran hispanos y estudiaron una población más joven que la típica de los centros médicos de VA. Además, este importante ensayo multicéntrico no realizó las mediciones metabólicas detalladas que realizará este ensayo (es decir, pinzas de insulina con mediciones de recambio de glucosa, calorimetría indirecta, etc.).

Comprender el impacto a largo plazo de las tiazolidinedionas y de la vitamina E en pacientes con EHNA y DM2, que se cree que corren el mayor riesgo de progresión de la enfermedad hepática, tendrá implicaciones importantes no solo para el tratamiento de la EHNA sino también para la selección y el tratamiento de fármacos. algoritmos en T2DM, ya que se preferiría un enfoque sensibilizador a la insulina de pioglitazona (además de metformina) sobre terapias como sulfonilureas o insulina, si se demuestra que es eficaz para tratar NASH en T2DM. Sin embargo, actualmente la estrategia más común para tratar la DM2 es un enfoque basado en la secreción de insulina (es decir, sulfonilureas y/o insulina) que tiene poco impacto en la grasa del hígado y promueve el aumento de peso sin una mejora importante en la sensibilidad a la insulina, lo que promueve la hiperinsulinemia crónica y la autosuficiencia. -perpetuando el medio metabólico que promueve la lipogénesis hepática y la enfermedad del hígado graso. Por lo tanto, comprender el papel de la combinación de pioglitazona y vitamina, de la vitamina e sola (más tabletas de placebo de pioglitazona como control) y en comparación con un tercer grupo con placebo de ambas (pioglitazona y vitamina E) es importante para avanzar en este campo.

Cabe destacar que el estudio comenzó en San Antonio VAMC, TX, donde ~60% de la población era hispana. Sin embargo, una vez que el Dr. Kenneth Cusi (investigador principal) se mudó a Gainesville VAMC, FL, el estudio se transfirió a Gainesville y el reclutamiento continuó en este nuevo sitio donde la prevalencia de hispanos es solo del 5 % (75 % caucásicos, 20 % afroamericanos) . Por lo tanto, la mezcla final de pacientes reflejará más esta última mezcla étnica.