Alkoholittoman rasvamaksasairauden (NAFLD) esiintyvyys latinalaisamerikkalaisilla, joilla on tyypin 2 diabetes (T2DM) ja hoidon rooli (VA NASH)

Monet NAFLD-tutkimukset ovat havainneet, että NASH:ssa havaittu eteneminen "hyvänlaatuisesta" steatoosista vakavaksi nekrotulehdukseksi ja kirroosiksi vaihtelee suuresti riippuen diagnoosin alkuvaiheesta, samoin kuin taudin etenemiseen liittyvien spesifisten riskitekijöiden olemassaolosta tai puuttumisesta. Nekroinflammaatiota ja fibroosin kehittymistä edistävät tekijät ovat monimutkaisia, mutta ne liittyvät usein pitkäaikaiseen liikalihavuuteen, metaboliseen oireyhtymään ja erityisesti T2DM:ään. Itse asiassa hyperglykemia on tunnistettu yhdeksi yhtenäisimmäksi tekijäksi taudin etenemiselle monissa tutkimuksissa (Angulo et ai, Hepatology 1999) Marceau et ai, JCEM 1999; Luyckx et ai., Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad et ai, Hepatology 2003; monet muut; tarkistanut Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Kun otetaan huomioon NASH:n huonompi ennuste T2DM-potilailla, on melko yllättävää, että harvat tutkimukset ovat keskittyneet taudin esiintyvyyteen ja diabetespotilaiden varhaiseen seulomiseen ja hoitoon NASH:n varalta. Gupten et al. (Gastroenterology & Hepatology, 2004) tekemä prospektiivinen tutkimus raportoi biopsialla todistetun NASH:n 87 %:lla diabeetikoista, joista 22 %:lla oli kohtalainen tai vaikea sairaus. Younussi ym. havaitsivat myös retrospektiivisessä analyysissä 44 potilaasta, joilla oli T2DM-potilaita, joita oli käsitelty NAFLD:n varalta, että kirroosi oli yleisempää diabeetikoilla kuin ei-diabeetikoilla (25 % vs. 10 %, p < 0,001) (Hepatology 2004). Viime vuosina rasvamaksan diagnosointia on helpotettu maksan magneettiresonanssin ja spektroskopian (MRS) standardoinnilla, mikä on mahdollistanut nopean ja erittäin toistettavan NAFLD-testin. Tällä seulontatyökalulla olemme havainneet, että NAFLD:tä esiintyy > 80 %:lla valitsemattomista T2DM-potilaista. Ei-diabeettisilla potilailla kourallinen pieniä tutkimuksia, joissa on paribiopsiat, osoittavat, että fibroosi etenee ajan myötä 32–41 %:lla potilaista, joilla on NAFLD (arvioinnin Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). Liikalihavuus ja T2DM olivat kaksi huomattavinta huonon ennusteen tekijää, kun taas kohonneet maksaentsyymiarvot (ALT tai ASAT/ALT-suhde) olivat vähemmän arvokkaita (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005). ).

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää pioglitatsonin ja E-vitamiinin rooli VA-potilailla. Painonpudotus on edelleen hoidon standardi, koska mikään hoito ei ole lopullisesti osoittautunut tehokkaaksi pitkällä aikavälillä. Farmakologisia hoitoja vaatimattomilla vaikutuksilla ovat olleet pentoksifylliini, orlistaatti, sytoprotektiiviset aineet, ursodeoksikoolihappo ja lipidejä alentavat aineet, kun taas insuliinille herkistävät aineet, kuten metformiini ja tiatsolidiinidionit, ovat tuottaneet enemmän provosoivia tuloksia pienissä kontrolloimattomissa NASH-tutkimuksissa. Tutkimusryhmämme osoitti äskettäin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, että 6 kuukauden pioglitatsonihoito potilailla, joilla oli T2DM ja NASH, paransi merkittävästi glukoositasapainoa, glukoositoleranssia, insuliiniherkkyyttä ja systeemistä tulehdusta (Belfort et al, NEJM 2006). ). Tämä liittyi steatohepatiitin vähenemiseen ~50 % (p<0,001) ja fibroosin vähentymiseen 37 % pioglitatsonilla hoidetussa ryhmässä (-37 %, p<0,002), vaikka tämä jäikin tilastollisesti merkitseväksi lumelääkkeeseen verrattuna. (p = 0,08). Tuloksemme osoittivat "periaatteen todisteeksi", että pioglitatsoni saattaa olla ensimmäinen aine, joka pystyy muuttamaan taudin luonnollista historiaa. Lopullinen näyttö edellyttää kuitenkin sen turvallisuuden ja tehokkuuden osoittamista suurella määrällä pidempään hoidettuja potilaita. CRN suorittaa PIVENS-tutkimusta (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622), joka tutki pioglitatsonin, E-vitamiinin tai lumelääkkeen roolia NASH:ssa, mutta tutkimussuunnitelmasta ei otettu pois diabeetikot, vain ~5 % potilaista oli latinalaisamerikkalaisia ​​ja tutki nuorempaa väestöä kuin VA Medical Centerissä tyypillinen väestö. Myöskään tässä tärkeässä monikeskuskokeessa ei suoritettu perusteellisia aineenvaihduntamittauksia, joita tämä tutkimus suorittaa (eli insuliinipihdit glukoosin vaihtuvuusmittauksilla, epäsuora kalorimetria jne.).

Tiatsolidiinidionien ja E-vitamiinin pitkän aikavälin vaikutuksen ymmärtäminen potilailla, joilla on NASH- ja T2DM-potilaat, joilla uskotaan olevan suurin riski saada maksasairaus etenemään, on tärkeitä seurauksia paitsi NASH:n hoidossa myös lääkkeiden valinnassa ja hoidossa. algoritmit T2DM:ssä, pioglitatsonin (metformiinin lisäksi) insuliinia herkistävänä lähestymistapana olisi parempi vaihtoehto hoitoihin, kuten sulfonyyliureoihin tai insuliiniin, jos se osoittautuu tehokkaaksi NASH:n hoidossa T2DM:ssä. Tällä hetkellä yleisin strategia T2DM:n hoitoon on kuitenkin insuliinin eritykseen perustuva lähestymistapa (eli sulfonyyliureat ja/tai insuliini), jolla on vain vähän vaikutusta maksan rasvaan ja joka edistää painonnousua ilman merkittävää parannusta insuliiniherkkyydessä, mikä edistää kroonista hyperinsulinemiaa ja itsensä kehittymistä. - ylläpitää aineenvaihduntaympäristöä, joka edistää maksan lipogeneesiä ja rasvamaksasairauksia. Siksi on tärkeää ymmärtää pioglitatsonin ja vitamiinin yhdistelmän, pelkän E-vitamiinin (sekä pioglitatsonin lumetabletit kontrollina) roolin ja verrattuna kolmanteen ryhmään, joka saa molempia lumelääkettä (pioglitatsoni ja E-vitamiini), jotta voidaan viedä alaa eteenpäin.

Huomionarvoista on, että tutkimus alkoi San Antonio VAMC:stä, TX:stä, jossa ~60 % väestöstä oli latinalaisamerikkalaisia. Kuitenkin, kun tohtori Kenneth Cusi (päätutkija) muutti Gainesvillen VAMC:hen, FL, tutkimus siirrettiin Gainesvilleen ja rekrytointia jatkettiin tässä uudessa paikassa, jossa latinalaisamerikkalaisten esiintyvyys on vain 5 % (75 % valkoihoisia, 20 % afroamerikkalaisia) . Siksi lopullinen potilasyhdistelmä heijastaa enemmän jälkimmäistä etnistä yhdistelmää.