Prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) chez les hispaniques atteints de diabète sucré de type 2 (T2DM) et rôle du traitement (VA NASH)

De nombreuses études NAFLD ont montré que la progression de la stéatose "bénigne" à la nécroinflammation sévère et à la cirrhose observée dans la NASH varie considérablement en fonction du stade initial au moment du diagnostic, ainsi que de la présence ou de l'absence de facteurs de risque spécifiques associés à la progression de la maladie. Les facteurs qui favorisent la nécroinflammation et le développement de la fibrose sont complexes, mais sont fréquemment associés à la présence d'une obésité ancienne, d'un syndrome métabolique et en particulier du DT2. En effet, l'hyperglycémie a été identifiée comme le facteur le plus constant de progression de la maladie dans de nombreuses études (Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx et al, Obes Relat Metab Disord, 1998 ; Mofrad et al, Hépatologie 2003 ; beaucoup d'autres; examiné par Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Compte tenu du pire pronostic de la NASH chez les patients atteints de DT2, il est assez surprenant que peu d'études se soient concentrées sur la prévalence de la maladie et sur le dépistage et le traitement précoces des patients diabétiques pour la NASH. Une étude prospective menée par Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) a rapporté une NASH prouvée par biopsie chez 87 % des diabétiques, 22 % ayant une maladie modérée à sévère. Dans une analyse rétrospective de 44 patients atteints de DT2 évalués pour NAFLD, Younussi et al ont également constaté que la cirrhose était plus fréquente chez les diabétiques que chez les non diabétiques (25 % contre 10 %, p <0,001) (Hepatology 2004). Ces dernières années, le diagnostic de la stéatose hépatique a été facilité grâce à la standardisation de la résonance magnétique et de la spectroscopie hépatique (MRS) qui a permis un test rapide et hautement reproductible pour la NAFLD. Avec cet outil de dépistage, nous avons constaté que la NAFLD est présente chez > 80 % des patients non sélectionnés atteints de DT2. Chez les patients non diabétiques, une poignée de petites études avec des biopsies appariées indiquent que la fibrose progresse avec le temps chez 32 à 41 % des patients atteints de NAFLD (revue par Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). L'obésité et le DT2 étaient les 2 principaux facteurs de mauvais pronostic, tandis que les enzymes hépatiques élevées (rapport ALT ou AST/ALT) étaient de moindre valeur (Mofrad et al, Hepatology 2003 ; Sorrentino et al, Hepatology 2004 ; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

Cette étude vise à établir le rôle de la pioglitazone et de la vitamine E chez les patients AV. La perte de poids reste la norme de soins, car aucune thérapie n'a prouvé de manière concluante son efficacité à long terme. Les thérapies pharmacologiques aux effets modestes ont inclus la pentoxifylline, l'orlistat, les agents cytoprotecteurs, l'acide ursodésoxycholique et les agents hypolipidémiants, tandis que les sensibilisateurs à l'insuline tels que la metformine et les thiazolidinediones ont donné des résultats plus provocateurs dans de petites études non contrôlées sur la NASH. Notre groupe de recherche a récemment démontré dans un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, qu'un traitement par pioglitazone pendant 6 mois chez des patients atteints de DT2 et de NASH améliorait significativement le contrôle glycémique, la tolérance au glucose, la sensibilité à l'insuline et l'inflammation systémique (Belfort et al, NEJM 2006 ). Cela a été associé à une diminution d'environ 50 % de la stéatohépatite (p<0,001) et à une réduction de 37 % de la fibrose dans le groupe traité par la pioglitazone (-37 %, p<0,002), bien que cela n'ait pas une signification statistique par rapport au placebo (p=0,08). Nos résultats ont fourni une "preuve de principe" que la pioglitazone pourrait être le premier agent capable de modifier l'histoire naturelle de la maladie. Cependant, la preuve définitive nécessite d'établir sa sécurité et son efficacité chez un grand nombre de sujets traités sur une plus longue période. Le CRN mène l'essai PIVENS (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) examinant le rôle de la pioglitazone, de la vitamine E ou du placebo dans la NASH, mais la conception de l'étude excluait les diabétiques, seulement environ 5 % des patients étaient hispaniques et étudiaient une population plus jeune que celle typique des centres médicaux VA. De plus, cet important essai multicentrique n'a pas effectué les mesures métaboliques approfondies que cet essai effectuera (c.-à-d. Pinces à insuline avec mesures du renouvellement du glucose, calorimétrie indirecte, etc.).

Comprendre l'impact à long terme des thiazolidinediones et de la vitamine E chez les patients atteints de NASH et de DT2, qui sont considérés comme les plus à risque de progression de la maladie hépatique, aura des implications importantes non seulement pour le traitement de la NASH, mais aussi pour la sélection et le traitement des médicaments algorithmes dans le DT2, car une approche insulino-sensibilisante de la pioglitazone (en plus de la metformine) serait préférée aux thérapies telles que les sulfonylurées ou l'insuline, si elle s'avérait efficace pour traiter la NASH dans le DT2. Cependant, actuellement la stratégie la plus courante pour traiter le DT2 est une approche basée sur la sécrétion d'insuline (c. -perpétuer le milieu métabolique qui favorise la lipogénèse hépatique et la stéatose hépatique. Par conséquent, il est important de comprendre le rôle de la pioglitazone et de la vitamine combinée, de la vitamine e seule (plus les comprimés placebo de pioglitazone comme contrôle) et de la comparer à un troisième bras avec un placebo des deux (pioglitazone et vitamine E) pour faire avancer le domaine.

Il convient de noter que l'étude a commencé au San Antonio VAMC, TX, où environ 60% de la population était hispanique. Cependant, une fois que le Dr Kenneth Cusi (investigateur principal) a déménagé au Gainesville VAMC, FL, l'étude a été transférée à Gainesville et le recrutement s'est poursuivi dans ce nouveau site où la prévalence des Hispaniques n'est que de 5 % (75 % de Caucasiens, 20 % d'Afro-Américains) . Par conséquent, le mélange final de patients reflétera davantage ce dernier mélange ethnique.