제2형 당뇨병(T2DM)을 가진 히스패닉계의 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 유병률과 치료의 역할 (VA NASH)

많은 NAFLD 연구에서 NASH에서 관찰되는 "양성" 지방증에서 심각한 괴사염증 및 간경변으로의 진행이 진단 초기 단계와 질병 진행과 관련된 특정 위험 요소의 유무에 따라 크게 달라진다는 사실을 발견했습니다. 괴사염증 및 섬유증 발달을 촉진하는 요인은 복잡하지만 장기간의 비만, 대사 증후군, 특히 T2DM의 존재와 자주 관련됩니다. 실제로, 고혈당증은 많은 연구에서 질병 진행에 대한 가장 일관된 단일 인자로 확인되었습니다(Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx 등, Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad 등, Hepatology 2003; 많은 다른 사람; Cusi 검토, Current Diabetes Reports, 2009).

T2DM 환자에서 NASH의 더 나쁜 예후를 감안할 때, 질병의 유병률과 NASH에 대한 당뇨병 환자의 조기 선별 및 치료에 초점을 맞춘 연구가 거의 없다는 것은 상당히 놀라운 일입니다. Gupte 등(Gastroenterology & Hepatology, 2004)이 수행한 전향적 연구에서는 당뇨병 환자의 87%에서 생검으로 입증된 NASH가 보고되었으며, 22%는 중등도에서 중증 질환을 앓고 있습니다. NAFLD에 대한 치료를 받은 T2DM 환자 44명에 대한 후향적 분석에서 Younussi 등은 또한 간경변증이 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자에서 더 흔하다는 것을 발견했습니다(25% 대 10%, p<0.001)(Hepatology 2004). 최근 몇 년 동안 간 자기 공명 및 분광법(MRS)의 표준화로 NAFLD에 대한 빠르고 재현성 높은 검사가 가능해짐에 따라 지방간 진단이 더 쉬워졌습니다. 이 스크리닝 도구를 사용하여 우리는 NAFLD가 선택되지 않은 T2DM 환자의 >80%에 존재한다는 것을 발견했습니다. 비당뇨병 환자의 경우 생검 쌍을 이룬 소수의 소규모 연구에서 NAFLD 환자의 32-41%에서 시간이 지남에 따라 섬유화가 진행되는 것으로 나타났습니다(Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009에서 검토). 비만과 T2DM은 불량한 예후의 2가지 가장 두드러진 인자인 반면, 상승된 간 효소(ALT 또는 AST/ALT 비율)는 가치가 낮았습니다(Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005). ).

이 연구는 VA 환자에서 pioglitazone과 비타민 E의 역할을 확립하는 것을 목표로 합니다. 체중 감량은 장기적으로 효과적인 것으로 결정적으로 입증된 치료법이 없기 때문에 치료의 표준으로 남아 있습니다. 약간의 효과가 있는 약리 요법에는 펜톡시필린, 오를리스타트, 세포 보호제, 우르소데옥시콜산 및 지질 저하제가 포함되며, 메트포르민 및 티아졸리딘디온과 같은 인슐린 감작제는 NASH에 대한 소규모 무통제 연구에서 더 도발적인 결과를 낳았습니다. 우리 연구 그룹은 최근 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 T2DM 및 NASH 환자의 6개월 동안 피오글리타존 치료가 혈당 조절, 포도당 내성, 인슐린 감수성 및 전신 염증을 상당히 개선했음을 입증했습니다(Belfort et al, NEJM 2006 ). 이는 피오글리타존 치료군 내에서 지방간염의 ~50% 감소(p<0.001) 및 섬유증의 37% 감소와 관련이 있었지만(-37%, p<0.002), 이는 위약과 비교할 때 통계적 유의성에 미치지 못했습니다. (p=0.08). 우리의 결과는 피오글리타존이 질병의 자연사를 바꿀 수 있는 최초의 약제일 수 있다는 "원리 증명"을 제공했습니다. 그러나 결정적인 증거는 더 오랜 기간 동안 치료받은 많은 피험자에서 안전성과 효능을 확립해야 합니다. CRN은 PIVENS 시험(www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) NASH에서 피오글리타존, 비타민 E 또는 위약의 역할을 조사했지만 연구 설계에서 당뇨병 환자는 제외되었고, 환자의 약 5%만이 히스패닉이었고 VA 의료 센터의 전형적인 인구보다 젊은 인구를 연구했습니다. 또한, 이 중요한 다기관 시험은 이 시험이 수행할 심층 대사 측정을 수행하지 않았습니다(즉, 포도당 회전율 측정이 있는 인슐린 클램프, 간접 열량 측정 등).

간 질환 진행 위험이 가장 높은 것으로 여겨지는 NASH 및 T2DM 환자에 대한 티아졸리딘디온 및 비타민 E의 장기적 영향을 이해하는 것은 NASH 치료뿐만 아니라 약물 선택 및 치료에도 중요한 의미를 가질 것입니다. T2DM에서 NASH를 치료하는 데 효과적인 것으로 입증된 경우 피오글리타존(메트포르민에 추가)의 인슐린 감작제 접근법으로서 T2DM의 알고리즘이 설포닐우레아 또는 인슐린과 같은 요법보다 선호될 것입니다. 그러나 현재 T2DM을 치료하는 가장 일반적인 전략은 간 지방에 거의 영향을 미치지 않고 인슐린 감수성의 주요 개선 없이 체중 증가를 촉진하는 인슐린 분비 기반 접근법(즉, 설포닐우레아 및/또는 인슐린)이며, 이는 만성 고인슐린혈증 및 자가 - 간 지방 생성 및 지방간 질환을 촉진하는 대사 환경을 지속시킵니다. 따라서, 피오글리타존과 비타민의 조합, 비타민 e 단독(대조군으로서의 피오글리타존 위약 정제)의 역할과 두 가지(피오글리타존 및 비타민 E)의 위약을 포함하는 제3군(피오글리타존 및 비타민 E)의 역할을 이해하는 것이 이 분야를 발전시키는 데 중요합니다.

참고로 이 연구는 인구의 ~60%가 히스패닉인 San Antonio VAMC, TX에서 시작되었습니다. 그러나 Kenneth Cusi 박사(수석 조사관)가 플로리다주 Gainesville VAMC로 이전한 후 연구는 Gainesville로 이전되었으며 히스패닉 유병률이 5%(백인 75%, 아프리카계 미국인 20%)에 불과한 이 새로운 사이트에서 모집이 계속되었습니다. . 따라서 최종 환자 구성은 후자의 인종 구성을 더 많이 반영합니다.