Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у латиноамериканцев с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и роль лечения (VA NASH)

Многие исследования НАЖБП показали, что прогрессирование от «доброкачественного» стеатоза до тяжелого некровоспаления и цирроза, наблюдаемое при НАСГ, широко варьируется в зависимости от начальной стадии при постановке диагноза, а также наличия или отсутствия специфических факторов риска, связанных с прогрессированием заболевания. Факторы, способствующие развитию некровоспаления и фиброза, сложны, но часто связаны с наличием длительного ожирения, метаболического синдрома и, в частности, СД2. Действительно, гипергликемия была идентифицирована как единственный наиболее постоянный фактор прогрессирования заболевания во многих исследованиях (Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx et al. Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad и др., Гепатология 2003; многие другие; рассмотрено Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Учитывая худший прогноз НАСГ у пациентов с СД2, весьма удивительно, что лишь немногие исследования были сосредоточены на распространенности заболевания, а также на раннем скрининге и лечении пациентов с СД по поводу НАСГ. В проспективном исследовании, проведенном Gupte et al. (Gastroenterology & Hepatology, 2004), сообщалось о подтвержденном биопсией НАСГ у 87% диабетиков, 22% из которых имели заболевание средней и тяжелой степени. В ретроспективном анализе 44 пациентов с СД2, перенесших НАЖБП, Younussi и соавт. также обнаружили, что цирроз чаще встречается у диабетиков по сравнению с недиабетиками (25% против 10%, p<0,001) (Hepatology 2004). В последние годы диагностика жировой дистрофии печени стала проще благодаря стандартизации магнитно-резонансной и спектроскопии печени (МРС), что позволило провести быстрый и высоковоспроизводимый тест на НАЖБП. С помощью этого инструмента скрининга мы обнаружили, что НАЖБП присутствует более чем у 80% невыбранных пациентов с СД2. У пациентов без диабета несколько небольших исследований с парными биопсиями показывают, что фиброз со временем прогрессирует у 32-41% пациентов с НАЖБП (обзор Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). Ожирение и СД2 были двумя наиболее важными факторами неблагоприятного прогноза, в то время как повышенные ферменты печени (АЛТ или отношение АСТ/АЛТ) имели меньшее значение (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005). ).

Это исследование направлено на установление роли пиоглитазона и витамина Е у пациентов с ВА. Потеря веса остается стандартом лечения, потому что ни одна терапия не доказала свою эффективность в долгосрочной перспективе. Фармакологическая терапия с умеренным эффектом включала пентоксифиллин, орлистат, цитопротекторы, урсодезоксихолевую кислоту и гиполипидемические средства, в то время как сенсибилизаторы инсулина, такие как метформин и тиазолидиндионы, дали более провокационные результаты в небольших неконтролируемых исследованиях НАСГ. Наша исследовательская группа недавно продемонстрировала в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, что лечение пиоглитазоном в течение 6 месяцев у пациентов с СД2 и НАСГ значительно улучшило гликемический контроль, толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину и системное воспаление (Belfort et al, NEJM 2006). ). Это было связано с уменьшением стеатогепатита примерно на 50% (p<0,001) и уменьшением фиброза на 37% в группе, получавшей пиоглитазон (-37%, p<0,002), хотя это не соответствовало статистической значимости по сравнению с плацебо. (р=0,08). Наши результаты предоставили «доказательство принципа» того, что пиоглитазон может быть первым агентом, способным изменить естественное течение болезни. Однако для окончательного доказательства необходимо установить его безопасность и эффективность у большого числа субъектов, получавших лечение в течение более длительного периода времени. CRN проводит исследование PIVENS (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) изучали роль пиоглитазона, витамина Е или плацебо в НАСГ, но дизайн исследования исключал диабетиков, только около 5% пациентов были латиноамериканцами и изучали более молодую популяцию, чем это типично для медицинских центров штата Вирджиния. Кроме того, в этом важном многоцентровом исследовании не проводились углубленные метаболические измерения, которые будут выполняться в этом исследовании (т. е. инсулиновые клэмпы с измерением оборота глюкозы, непрямая калориметрия и т. д.).

Понимание долгосрочного воздействия тиазолидиндионов и витамина Е на пациентов с НАСГ и СД2, которые, как считается, подвергаются наибольшему риску прогрессирования заболевания печени, будет иметь важное значение не только для лечения НАСГ, но и для выбора лекарств и лечения. алгоритмы лечения СД2, в качестве сенсибилизатора инсулина пиоглитазон (в дополнение к метформину) будет предпочтительнее таких методов лечения, как производные сульфонилмочевины или инсулин, если будет доказана их эффективность в лечении НАСГ при СД2. Однако в настоящее время наиболее распространенной стратегией лечения СД2 является подход, основанный на секреции инсулина (т. е. сульфонилмочевина и/или инсулин), который оказывает незначительное влияние на жировую ткань печени и способствует увеличению массы тела без существенного улучшения чувствительности к инсулину, способствуя хронической гиперинсулинемии и самостоятельной терапии. - сохранение метаболической среды, которая способствует печеночному липогенезу и жировой болезни печени. Таким образом, понимание роли комбинации пиоглитазона и витамина, роли только витамина Е (плюс таблетки плацебо пиоглитазона в качестве контроля) и по сравнению с третьей группой с плацебо обоих (пиоглитазон и витамин Е) важно для продвижения вперед в этой области.

Следует отметить, что исследование началось в Сан-Антонио VAMC, штат Техас, где около 60% населения составляли латиноамериканцы. Однако, как только д-р Кеннет Кузи (главный исследователь) переехал в Гейнсвилл VAMC, штат Флорида, исследование было перенесено в Гейнсвилл, и набор продолжился в этом новом месте, где распространенность латиноамериканцев составляет всего 5% (75% европеоидов, 20% афроамериканцев). . Следовательно, окончательный состав пациентов будет в большей степени отражать последний этнический состав.