Częstość występowania niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) u Latynosów z cukrzycą typu 2 (T2DM) i rola leczenia (VA NASH)

Wiele badań NAFLD wykazało, że progresja od „łagodnego” stłuszczenia do ciężkiego martwiczego zapalenia i marskości wątroby obserwowana w NASH jest bardzo zróżnicowana w zależności od początkowego etapu diagnozy, a także obecności lub braku określonych czynników ryzyka związanych z postępem choroby. Czynniki sprzyjające rozwojowi martwiczego zapalenia i zwłóknienia są złożone, ale często są związane z długotrwałą otyłością, zespołem metabolicznym, a zwłaszcza cukrzycą typu 2. Rzeczywiście, w wielu badaniach hiperglikemia została zidentyfikowana jako pojedynczy najbardziej spójny czynnik postępu choroby (Angulo i in., Hepatology 1999) Marceau i in., JCEM 1999; Luyckx i in., Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad i in., Hepatology 2003; wiele innych; recenzja Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Biorąc pod uwagę gorsze rokowanie w przypadku NASH u pacjentów z T2DM, dość zaskakujące jest to, że niewiele badań koncentrowało się na częstości występowania tej choroby oraz na wczesnym skriningu i leczeniu pacjentów z cukrzycą w kierunku NASH. Prospektywne badanie przeprowadzone przez Gupte i wsp. (Gastroenterology & Hepatology, 2004) wykazało NASH potwierdzone biopsją u 87% diabetyków, z czego 22% miało umiarkowaną lub ciężką chorobę. W retrospektywnej analizie 44 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których zdiagnozowano NAFLD, Younussi i wsp. stwierdzili również, że marskość wątroby występowała częściej u diabetyków niż u osób bez cukrzycy (25% vs. 10%, p<0,001) (Hepatology 2004). W ostatnich latach diagnostyka stłuszczenia wątroby została ułatwiona dzięki standaryzacji rezonansu magnetycznego wątroby i spektroskopii (MRS), co umożliwiło szybki i wysoce powtarzalny test na NAFLD. Za pomocą tego narzędzia przesiewowego stwierdziliśmy, że NAFLD występuje u >80% niewyselekcjonowanych pacjentów z T2DM. U pacjentów bez cukrzycy kilka małych badań z parą biopsji wskazuje, że zwłóknienie postępuje w czasie u 32-41% pacjentów z NAFLD (przegląd Ali i Cusi, Annals of Medicine, 2009). Otyłość i cukrzyca typu 2 były dwoma najważniejszymi czynnikami złego rokowania, podczas gdy podwyższony poziom enzymów wątrobowych (ALT lub stosunek AST/ALT) miał mniejszą wartość (Mofrad i in., Hepatology 2003; Sorrentino i in., Hepatology 2004; Kunde i in., Hepatology 2005). ).

Niniejsze badanie ma na celu ustalenie roli pioglitazonu i witaminy E u pacjentów z VA. Utrata masy ciała pozostaje standardem opieki, ponieważ żadna terapia nie okazała się ostatecznie skuteczna w dłuższej perspektywie. Terapie farmakologiczne o umiarkowanym działaniu obejmowały pentoksyfilinę, orlistat, środki cytoprotekcyjne, kwas ursodeoksycholowy i środki obniżające poziom lipidów, podczas gdy środki zwiększające wrażliwość na insulinę, takie jak metformina i tiazolidynodiony, dały bardziej prowokacyjne wyniki w małych niekontrolowanych badaniach w NASH. Nasza grupa badawcza niedawno wykazała w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, że leczenie pioglitazonem przez 6 miesięcy u pacjentów z T2DM i NASH znacząco poprawiło kontrolę glikemii, tolerancję glukozy, wrażliwość na insulinę i ogólnoustrojowe zapalenie (Belfort i in., NEJM 2006 ). Wiązało się to z ~50% zmniejszeniem częstości występowania stłuszczeniowego zapalenia wątroby (p<0,001) i zmniejszeniem zwłóknienia o 37% w grupie leczonej pioglitazonem (-37%, p<0,002), chociaż w porównaniu z placebo nie było to istotne statystycznie (p=0,08). Nasze wyniki dostarczyły „dowodu na zasadę”, że pioglitazon może być pierwszym środkiem zdolnym do zmiany naturalnej historii choroby. Jednak ostateczny dowód wymaga ustalenia jego bezpieczeństwa i skuteczności u dużej liczby pacjentów leczonych przez dłuższy czas. CRN prowadzi badanie PIVENS (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) badający rolę pioglitazonu, witaminy E lub placebo w NASH, ale projekt badania wykluczał diabetyków, tylko ~ 5% pacjentów było Latynosami i badano młodszą populację niż typowa dla VA Medical Centers. Ponadto w tym ważnym wieloośrodkowym badaniu nie wykonano dogłębnych pomiarów metabolicznych, które zostaną przeprowadzone w ramach tego badania (tj. zacisków insulinowych z pomiarami obrotu glukozy, kalorymetrii pośredniej itp.).

Zrozumienie długoterminowego wpływu tiazolidynodionów i witaminy E na pacjentów z NASH i T2DM, u których uważa się, że są najbardziej narażeni na progresję choroby wątroby, będzie miało ważne implikacje nie tylko dla leczenia NASH, ale także dla doboru leków i leczenia Algorytmy stosowane w T2DM jako uczulające na insulinę podejście pioglitazonu (oprócz metforminy) byłyby preferowane w porównaniu z terapiami takimi jak pochodne sulfonylomocznika lub insulina, jeśli udowodniono, że są skuteczne w leczeniu NASH w T2DM. Jednak obecnie najpowszechniejszą strategią leczenia T2DM jest podejście oparte na wydzielaniu insuliny (tj. pochodne sulfonylomocznika i/lub insulina), które ma niewielki wpływ na tkankę tłuszczową w wątrobie i sprzyja przyrostowi masy ciała bez znacznej poprawy wrażliwości na insulinę, promując przewlekłą hiperinsulinemię i samoistne -utrwalanie środowiska metabolicznego, które promuje lipogenezę wątrobową i stłuszczenie wątroby. Dlatego zrozumienie roli pioglitazonu w połączeniu z witaminą, samej witaminy E (plus pioglitazon w tabletkach placebo jako kontrola) oraz porównanie z trzecią grupą z placebo obu (pioglitazon i witamina E) jest ważne, aby posunąć się naprzód.

Warto zauważyć, że badanie rozpoczęło się w San Antonio VAMC w Teksasie, gdzie około 60% populacji stanowili Latynosi. Jednak gdy dr Kenneth Cusi (główny badacz) przeniósł się do Gainesville VAMC na Florydzie, badanie zostało przeniesione do Gainesville i rekrutacja była kontynuowana w tym nowym miejscu, gdzie częstość występowania Latynosów wynosi tylko 5% (75% rasy kaukaskiej, 20% Afroamerykanie) . Dlatego ostateczna mieszanka pacjentów będzie odzwierciedlać bardziej drugą mieszankę etniczną.