Prevalenza della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) negli ispanici con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e ruolo del trattamento (VA NASH)

Molti studi sulla NAFLD hanno scoperto che la progressione dalla steatosi "benigna" alla grave necroinfiammazione e cirrosi osservata nella NASH varia ampiamente a seconda dello stadio iniziale alla diagnosi, nonché della presenza o assenza di specifici fattori di rischio associati alla progressione della malattia. I fattori che promuovono la necroinfiammazione e lo sviluppo della fibrosi sono complessi, ma sono frequentemente associati alla presenza di obesità di lunga data, sindrome metabolica e, in particolare, di T2DM. Infatti, l'iperglicemia è stata identificata come il singolo fattore più consistente per la progressione della malattia in molti studi (Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx et al, Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad et al, Epatologia 2003; molti altri; rivisto da Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Data la prognosi peggiore della NASH nei pazienti con T2DM, è piuttosto sorprendente che pochi studi si siano concentrati sulla prevalenza della malattia e sullo screening precoce e sul trattamento dei pazienti con diabete per la NASH. Uno studio prospettico condotto da Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) ha riportato la NASH provata mediante biopsia nell'87% dei diabetici, il 22% con malattia da moderata a grave. In un'analisi retrospettiva di 44 pazienti con T2DM analizzati per NAFLD, Younussi et al hanno anche scoperto che la cirrosi era più prevalente nei diabetici rispetto ai non diabetici (25% vs. 10%, p<0,001) (Hepatology 2004). Negli ultimi anni, la diagnosi di steatosi epatica è stata resa più facile con la standardizzazione della risonanza magnetica epatica e della spettroscopia (MRS), che ha consentito un test rapido e altamente riproducibile per la NAFLD. Con questo strumento di screening abbiamo scoperto che la NAFLD è presente in >80% dei pazienti non selezionati con T2DM. Nei pazienti non diabetici una manciata di piccoli studi con biopsie accoppiate indica che la fibrosi progredisce nel tempo nel 32-41% dei pazienti con NAFLD (rivisto da Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). L'obesità e il diabete di tipo 2 erano i 2 fattori più importanti di prognosi infausta, mentre gli enzimi epatici elevati (ALT o rapporto AST/ALT) erano di minor valore (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

Questo studio mira a stabilire il ruolo del pioglitazone e della vitamina E nei pazienti affetti da VA. La perdita di peso rimane lo standard di cura perché nessuna terapia ha dimostrato in modo definitivo di essere efficace a lungo termine. Le terapie farmacologiche con effetti modesti hanno incluso pentossifillina, orlistat, agenti citoprotettivi, acido ursodesossicolico e agenti ipolipemizzanti, mentre insulino-sensibilizzanti come metformina e tiazolidinedioni hanno prodotto risultati più provocatori in piccoli studi non controllati sulla NASH. Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente dimostrato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che il trattamento con pioglitazone per 6 mesi in pazienti con T2DM e NASH ha migliorato significativamente il controllo glicemico, la tolleranza al glucosio, la sensibilità all'insulina e l'infiammazione sistemica (Belfort et al, NEJM 2006 ). Ciò è stato associato a una riduzione di circa il 50% della steatoepatite (p<0,001) e una riduzione del 37% della fibrosi all'interno del gruppo trattato con pioglitazone (-37%, p<0,002), sebbene ciò non abbia raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo (p=0,08). I nostri risultati hanno fornito la "prova di principio" che il pioglitazone potrebbe essere il primo agente in grado di alterare la storia naturale della malattia. Tuttavia, la prova definitiva richiede di stabilirne la sicurezza e l'efficacia in un gran numero di soggetti trattati per un periodo di tempo più lungo. Il CRN sta conducendo lo studio PIVENS (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) esaminando il ruolo di pioglitazone, vitamina E o placebo nella NASH, ma il disegno dello studio escludeva i diabetici, solo circa il 5% dei pazienti era ispanico e studiava una popolazione più giovane rispetto a quella tipica dei centri medici VA. Inoltre, questo importante studio multicentrico non ha eseguito le misurazioni metaboliche approfondite che questo studio effettuerà (ad esempio, morsetti di insulina con misurazioni del turnover del glucosio, calorimetria indiretta, ecc.).

Comprendere l'impatto a lungo termine dei tiazolidinedioni e della vitamina E nei pazienti con NASH e T2DM, che si ritiene siano a più alto rischio di progressione della malattia epatica, avrà importanti implicazioni non solo per il trattamento della NASH ma anche per la selezione e il trattamento dei farmaci algoritmi nel T2DM, poiché un approccio insulino-sensibilizzante del pioglitazone (in aggiunta alla metformina) sarebbe preferito rispetto a terapie come le sulfaniluree o l'insulina, se dimostrato di essere efficace nel trattamento della NASH nel T2DM. Tuttavia, attualmente la strategia più comune per trattare il T2DM è un approccio basato sulla secrezione di insulina (cioè sulfoniluree e/o insulina) che ha scarso impatto sul grasso del fegato e promuove l'aumento di peso senza un notevole miglioramento della sensibilità all'insulina, promuovendo l'iperinsulinemia cronica e l'auto -perpetuare l'ambiente metabolico che promuove la lipogenesi epatica e la steatosi epatica. Pertanto, comprendere il ruolo di pioglitazone e vitamina combinati, della sola vitamina e (più pioglitazone compresse placebo come controllo) e rispetto a un terzo braccio con placebo di entrambi (pioglitazone e vitamina E) è importante per far avanzare il campo.

Da notare che lo studio è iniziato al San Antonio VAMC, TX, dove circa il 60% della popolazione era ispanica. Tuttavia, una volta che il Dr. Kenneth Cusi (ricercatore principale) si è trasferito al VAMC di Gainesville, FL, lo studio è stato trasferito a Gainesville e il reclutamento è continuato in questo nuovo sito dove la prevalenza di ispanici è solo del 5% (75% caucasici, 20% afroamericani) . Pertanto, il mix di pazienti finale rifletterà maggiormente quest'ultimo mix etnico.