Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) prevalenciája 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedő spanyol egyéneknél és a kezelés szerepe (VA NASH)

Számos NAFLD-tanulmány azt találta, hogy a NASH-ban megfigyelt "jóindulatú" steatosistól súlyos necroinflammációig és cirrhosisig terjedő előrehaladás széles skálán változik a diagnózis kezdeti szakaszától, valamint a betegség progressziójával kapcsolatos specifikus kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függően. A necroinflammációt és a fibrózis kialakulását elősegítő tényezők összetettek, de gyakran összefüggenek a régóta fennálló elhízással, metabolikus szindrómával és különösen a T2DM-vel. Valójában a hiperglikémiát a betegség progressziójának egyetlen legkonzisztensebb tényezőjeként azonosították számos tanulmányban (Angulo és munkatársai, Hepatology 1999) Marceau és munkatársai, JCEM 1999; Luyckx és munkatársai, Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad és munkatársai, Hepatology 2003; sok más; áttekintette Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Tekintettel a T2DM-ben szenvedő betegeknél a NASH rosszabb prognózisára, meglehetősen meglepő, hogy kevés tanulmány foglalkozott a betegség prevalenciájával, valamint a cukorbetegek NASH korai szűrésével és kezelésével. Egy Gupte és munkatársai által végzett prospektív tanulmány (Gastroenterology & Hepatology, 2004) biopsziával igazolt NASH-ról számolt be a cukorbetegek 87%-ánál, 22%-uk pedig közepesen súlyos vagy súlyos betegségben szenved. 44, NAFLD-re kidolgozott T2DM-ben szenvedő beteg retrospektív elemzésében Younussi és munkatársai azt is megállapították, hogy a cirrhosis gyakoribb a cukorbetegeknél, mint a nem cukorbetegeknél (25% vs. 10%, p<0,001) (Hepatology 2004). Az elmúlt években a zsírmáj diagnosztizálása könnyebbé vált a máj mágneses rezonancia és spektroszkópia (MRS) szabványosításával, amely lehetővé tette a NAFLD gyors és nagyon reprodukálható tesztjét. Ezzel a szűrőeszközzel azt találtuk, hogy a NAFLD a nem kiválasztott T2DM-es betegek >80%-ában jelen van. Nem cukorbeteg betegeknél néhány, páros biopsziával végzett kis vizsgálat azt mutatja, hogy a fibrózis idővel előrehalad a NAFLD-ben szenvedő betegek 32-41%-ánál (Ali és Cusi, Annals of Medicine, 2009). Az elhízás és a T2DM volt a rossz prognózis két legjelentősebb tényezője, míg az emelkedett májenzimek (ALT vagy AST/ALT arány) kisebb értékűek voltak (Mofrad és mtsai, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

A tanulmány célja a pioglitazon és az E-vitamin szerepének megállapítása VA-betegekben. A fogyás továbbra is az ellátás standardja, mivel egyetlen terápia sem bizonyult hosszú távon hatékonynak. A szerény hatású farmakológiai terápiák közé tartozik a pentoxifillin, az orlisztát, a citoprotektív szerek, az ursodeoxikólsav és a lipidcsökkentő szerek, míg az inzulin-szenzibilizátorok, például a metformin és a tiazolidindionok provokatívabb eredményeket hoztak a NASH-ban végzett kis nem kontrollált vizsgálatokban. Kutatócsoportunk a közelmúltban egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban kimutatta, hogy a T2DM-ben és NASH-ban szenvedő betegek 6 hónapos pioglitazon-kezelése jelentősen javította a glikémiás kontrollt, a glükóztoleranciát, az inzulinérzékenységet és a szisztémás gyulladást (Belfort et al, NEJM 2006). ). Ez a steatohepatitis ~50%-os csökkenésével (p<0,001) és a fibrózis 37%-os csökkenésével járt a pioglitazonnal kezelt csoporton belül (-37%, p<0,002), bár ez elmaradt a statisztikai szignifikancia mértékétől a placebóval összehasonlítva (p=0,08). Eredményeink az "elv bizonyítékát" szolgáltatták, hogy a pioglitazon lehet az első olyan szer, amely képes megváltoztatni a betegség természetes történetét. A végleges bizonyításhoz azonban meg kell határozni biztonságosságát és hatékonyságát nagyszámú, hosszabb ideig kezelt alany esetében. A CRN végzi a PIVENS-vizsgálatot (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622), amely a pioglitazon, az E-vitamin vagy a placebo szerepét vizsgálta a NASH-ban, de a vizsgálati terv kizárta a cukorbetegeket, a betegek mindössze ~5%-a volt spanyol, és fiatalabb populációt vizsgáltak, mint a VA Medical Centerekben jellemző. Ezenkívül ez a fontos multicentrikus vizsgálat nem végezte el azokat a mélyreható metabolikus méréseket, amelyeket ez a kísérlet fog végezni (azaz inzulinbilincseket glükóz forgalom mérésével, indirekt kalorimetriát stb.).

A tiazolidindionok és az E-vitamin hosszú távú hatásának megértése NASH-ban és T2DM-ben szenvedő betegeknél, akikről úgy gondolják, hogy a legmagasabb a májbetegség progressziójának kockázata, nemcsak a NASH kezelésére, hanem a gyógyszer kiválasztására és kezelésére is jelentős hatással lesz. algoritmusok a T2DM-ben, mivel a pioglitazon inzulin-szenzibilizáló megközelítése (a metformin mellett) előnyösebb lenne az olyan terápiákkal szemben, mint a szulfonilureák vagy az inzulin, ha bebizonyosodott, hogy hatékonyak a NASH kezelésében T2DM-ben. Jelenleg azonban a T2DM kezelésére a leggyakoribb stratégia az inzulinszekréción alapuló megközelítés (azaz szulfonilureák és/vagy inzulin), amely csekély hatással van a májzsírra, és elősegíti a súlygyarapodást anélkül, hogy jelentős mértékben javulna az inzulinérzékenység, elősegítve a krónikus hiperinzulinémiát és az önállóságot. - a máj lipogenezisét és a zsírmájbetegséget elősegítő anyagcsere-környezet állandósítása. Ezért fontos megérteni a pioglitazon és a vitamin kombinációjának, az önmagában adott E-vitamin (plusz pioglitazon placebo tabletta kontrollként) szerepét, valamint a placebóval (pioglitazon és E-vitamin) végzett harmadik karral összehasonlítva, hogy előremozdítsuk a területet.

Megjegyzendő, hogy a tanulmány a San Antonio VAMC-ben, TX-ben kezdődött, ahol a lakosság 60%-a spanyol származású volt. Azonban, miután Dr. Kenneth Cusi (vezető kutató) a Gainesville VAMC-be költözött (FL), a tanulmányt áthelyezték Gainesville-be, és a toborzás folytatódott ezen az új helyen, ahol a spanyolajkúak előfordulása csak 5% (75% kaukázusi, 20% afroamerikai) . Ezért a végső betegmix inkább az utóbbi etnikai keveréket fogja tükrözni.