Forekomst av ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) hos latinamerikanere med diabetes mellitus type 2 (T2DM) og behandlingsrolle (VA NASH)

Mange NAFLD-studier har funnet at progresjonen fra "godartet" steatose til alvorlig nekroinflammasjon og skrumplever som observert i NASH varierer mye avhengig av det første stadiet ved diagnose, samt tilstedeværelse eller fravær av spesifikke risikofaktorer assosiert med sykdomsprogresjon. Faktorene som fremmer nekroinflammasjon og fibroseutvikling er komplekse, men er ofte assosiert med tilstedeværelsen av langvarig fedme, metabolsk syndrom, og spesielt T2DM. Faktisk har hyperglykemi blitt identifisert som den mest konsistente faktoren for sykdomsprogresjon i mange studier (Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx et al., Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad et al., Hepatology 2003; mange andre; anmeldt av Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Gitt den dårligere prognosen for NASH hos pasienter med T2DM, er det ganske overraskende at få studier har fokusert på forekomsten av sykdommen og på tidlig screening og behandling av pasienter med diabetes for NASH. En prospektiv studie utført av Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) rapporterte biopsi-påvist NASH hos 87 % av diabetikere, 22 % hadde moderat til alvorlig sykdom. I en retrospektiv analyse av 44 pasienter med T2DM opparbeidet for NAFLD fant Younussi et al også at cirrhose var mer utbredt hos diabetikere vs. ikke-diabetikere (25 % vs. 10 %, p<0,001) (Hepatology 2004). De siste årene har diagnostiseringen av fettlever blitt lettere med standardisering av levermagnetisk resonans og spektroskopi (MRS) som har muliggjort en rask og svært reproduserbar test for NAFLD. Med dette screeningsverktøyet har vi funnet at NAFLD er tilstede hos >80 % av uselekterte pasienter med T2DM. Hos ikke-diabetikere indikerer en håndfull små studier med parede biopsier at fibrose utvikler seg over tid hos 32-41 % av pasientene med NAFLD (anmeldt av Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). Fedme og T2DM var de to mest fremtredende faktorene for dårlig prognose, mens forhøyede leverenzymer (ALT eller AST/ALT-forhold) var av mindre verdi (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

Denne studien tar sikte på å etablere rollen til pioglitazon og vitamin E hos VA-pasienter. Vekttap forblir standarden for omsorg fordi ingen terapi definitivt har vist seg å være effektiv på lang sikt. Farmakologiske terapier med beskjedne effekter har inkludert pentoksifyllin, orlistat, cytobeskyttende midler, ursodeoksykolsyre og lipidsenkende midler, mens insulinsensibilisatorer som metformin og tiazolidindioner har gitt mer provoserende resultater i små ukontrollerte studier i NASH. Forskningsgruppen vår demonstrerte nylig i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie at pioglitazonbehandling i 6 måneder hos pasienter med T2DM og NASH betydelig forbedret glykemisk kontroll, glukosetoleranse, insulinfølsomhet og systemisk betennelse (Belfort et al, NEJM 2006) ). Dette var assosiert med en ~50 % reduksjon i steatohepatitt (p<0,001) og en 37 % reduksjon av fibrose i den pioglitazonbehandlede gruppen (-37 %, p<0,002), selv om dette ikke var statistisk signifikant sammenlignet med placebo (p=0,08). Resultatene våre ga "prinsippbevis" på at pioglitazon kan være det første middelet som er i stand til å endre sykdommens naturlige historie. Imidlertid krever definitive bevis at dets sikkerhet og effekt påvises i et stort antall individer som behandles over lengre tid. CRN gjennomfører PIVENS-studien (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) som undersøkte rollen til pioglitazon, vitamin E eller placebo i NASH, men studiedesignet ekskluderte diabetikere, bare ~5% av pasientene var latinamerikanske og studerte en yngre befolkning enn den som er typisk fra VA Medical Centers. Denne viktige multisenterstudien utførte heller ikke de dyptgående metabolske målingene denne studien vil utføre (dvs. insulinklemmer med målinger av glukoseomsetning, indirekte kalorimetri, etc.).

Å forstå den langsiktige virkningen av tiazolidindioner og vitamin E hos pasienter med NASH og T2DM, som antas å ha størst risiko for progresjon av leversykdom, vil ha viktige implikasjoner ikke bare for behandlingen av NASH, men for medikamentvalg og behandling algoritmer i T2DM, som en insulinsensibiliserende tilnærming av pioglitazon (i tillegg til metformin) vil bli foretrukket fremfor terapier som sulfonylurea eller insulin, hvis det viser seg å være effektivt for å behandle NASH i T2DM. Den vanligste strategien for å behandle T2DM er imidlertid en insulinsekresjonsbasert tilnærming (dvs. sulfonylurea og/eller insulin) som har liten innvirkning på leverfettet og fremmer vektøkning uten en vesentlig forbedring i insulinfølsomhet, som fremmer kronisk hyperinsulinemi og selvtillit. - opprettholde det metabolske miljøet som fremmer leverlipogenese og fettleversykdom. Derfor er det viktig å forstå rollen til pioglitazon og vitamin kombinert, av vitamin e alene (pluss pioglitazon placebotabletter som kontroll) og sammenlignet med en tredje arm med placebo av begge (pioglitazon og vitamin E) for å flytte feltet fremover.

Det er verdt å merke seg at studien startet ved San Antonio VAMC, TX, hvor ~60% av befolkningen var spansktalende. Men når Dr. Kenneth Cusi (hovedetterforsker) flyttet til Gainesville VAMC, FL, ble studien overført til Gainesville og rekrutteringen fortsatte på dette nye nettstedet hvor forekomsten av latinamerikanere bare er 5 % (75 % kaukasiere, 20 % afroamerikanere) . Derfor vil den endelige pasientblandingen reflektere mer den sistnevnte etniske blandingen.