Prevalensen av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) hos latinamerikaner med diabetes mellitus typ 2 (T2DM) och behandlingens roll (VA NASH)

Många NAFLD-studier har funnit att progressionen från "godartad" steatos till svår nekroinflammation och cirros som observerats i NASH varierar kraftigt beroende på det initiala stadiet vid diagnos, såväl som närvaron eller frånvaron av specifika riskfaktorer förknippade med sjukdomsprogression. Faktorerna som främjar nekroinflammation och utveckling av fibros är komplexa, men är ofta associerade med förekomsten av långvarig fetma, metabolt syndrom och i synnerhet T2DM. Hyperglykemi har faktiskt identifierats som den enskilt mest konsekventa faktorn för sjukdomsprogression i många studier (Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx et al, Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad et al, Hepatology 2003; många andra; granskad av Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Med tanke på den sämre prognosen för NASH hos patienter med T2DM är det ganska förvånande att få studier har fokuserat på förekomsten av sjukdomen och på tidig screening och behandling av patienter med diabetes för NASH. En prospektiv studie utförd av Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) rapporterade biopsibeprövad NASH hos 87 % av diabetiker, 22 % hade måttlig till svår sjukdom. I en retrospektiv analys av 44 patienter med T2DM upparbetad för NAFLD fann Younussi et al också att cirros var vanligare hos diabetiker jämfört med icke-diabetiker (25 % vs. 10 %, p<0,001) (Hepatology 2004). Under de senaste åren har diagnosen av fettlever blivit lättare med standardiseringen av levermagnetisk resonans och spektroskopi (MRS) som har möjliggjort ett snabbt och mycket reproducerbart test för NAFLD. Med detta screeningverktyg har vi funnit att NAFLD finns hos >80% av oselekterade patienter med T2DM. Hos icke-diabetespatienter indikerar en handfull små studier med parade biopsier att fibros fortskrider över tiden hos 32-41 % av patienterna med NAFLD (recensat av Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). Fetma och T2DM var de två mest framträdande faktorerna för dålig prognos, medan förhöjda leverenzymer (ALT eller AST/ALT-kvot) var av mindre värde (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

Denna studie syftar till att fastställa vilken roll pioglitazon och vitamin E spelar i VA-patienter. Viktminskning förblir standarden på vården eftersom ingen terapi definitivt har visat sig vara effektiv på lång sikt. Farmakologiska terapier med måttlig effekt har inkluderat pentoxifyllin, orlistat, cytoprotektiva medel, ursodeoxicholsyra och lipidsänkande medel, medan insulinsensibiliserande medel som metformin och tiazolidindioner har gett mer provocerande resultat i små okontrollerade studier av NASH. Vår forskargrupp visade nyligen i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie att pioglitazonbehandling under 6 månader hos patienter med T2DM och NASH signifikant förbättrade glykemisk kontroll, glukostolerans, insulinkänslighet och systemisk inflammation (Belfort et al, NEJM 2006) ). Detta var associerat med en ~50 % minskning av steatohepatit (p<0,001) och en 37 % minskning av fibros inom den pioglitazonbehandlade gruppen (-37 %, p<0,002), även om detta var mindre än statistisk signifikans jämfört med placebo (p=0,08). Våra resultat gav "bevis på principen" att pioglitazon kan vara det första medlet som kan förändra sjukdomens naturliga historia. Slutgiltiga bevis kräver dock fastställande av dess säkerhet och effekt hos ett stort antal patienter som behandlas under en längre tidsperiod. CRN genomför PIVENS-studien (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) som undersökte rollen av pioglitazon, vitamin E eller placebo i NASH, men studiedesignen uteslöt diabetiker, endast ~5% av patienterna var latinamerikanska och studerade en yngre population än den som är typisk från VA Medical Centers. Denna viktiga multicenterstudie utförde inte heller de djupgående metaboliska mätningarna som denna studie kommer att utföra (d.v.s. insulinklämmor med mätningar av glukosomsättning, indirekt kalorimetri, etc.).

Att förstå den långsiktiga effekten av tiazolidindioner och vitamin E hos patienter med NASH och T2DM, som tros ha den högsta risken för leversjukdomsprogression, kommer att ha viktiga konsekvenser inte bara för behandlingen av NASH utan för läkemedelsval och behandling algoritmer i T2DM, som ett insulinsensibiliserande tillvägagångssätt för pioglitazon (utöver metformin) skulle föredras framför terapier som sulfonylurea eller insulin, om det visar sig vara effektivt för att behandla NASH i T2DM. Den vanligaste strategin för att behandla T2DM för närvarande är dock en insulinsekretionsbaserad metod (dvs sulfonylureider och/eller insulin) som har liten inverkan på leverfettet och främjar viktökning utan en större förbättring av insulinkänsligheten, vilket främjar kronisk hyperinsulinemi och själv. - upprätthålla den metaboliska miljön som främjar leverlipogenes och fettleversjukdom. Därför är det viktigt att förstå rollen av pioglitazon och vitamin kombinerat, av vitamin e enbart (plus pioglitazon placebotabletter som kontroll) och jämfört med en tredje arm med placebo av båda (pioglitazon och vitamin E) för att flytta fältet framåt.

Observera att studien startade vid San Antonio VAMC, TX där ~60% av befolkningen var latinamerikanska. Men när Dr Kenneth Cusi (huvudforskare) flyttade till Gainesville VAMC, FL, överfördes studien till Gainesville och rekryteringen fortsatte på denna nya webbplats där förekomsten av latinamerikaner bara är 5 % (75 % kaukasier, 20 % afroamerikaner) . Därför kommer den slutliga patientmixen att spegla mer den senare etniska mixen.