Prevalência de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) em hispânicos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e papel do tratamento (VA NASH)

Muitos estudos NAFLD descobriram que a progressão da esteatose "benigna" para necroinflamação grave e cirrose, conforme observado na NASH, varia amplamente, dependendo do estágio inicial no diagnóstico, bem como da presença ou ausência de fatores de risco específicos associados à progressão da doença. Os fatores que promovem a necroinflamação e o desenvolvimento de fibrose são complexos, mas frequentemente associados à presença de obesidade de longa data, síndrome metabólica e, principalmente, DM2. De fato, a hiperglicemia foi identificada como o fator único mais consistente para a progressão da doença em muitos estudos (Angulo et al, Hepatology 1999) Marceau et al, JCEM 1999; Luyckx et al, Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad et al, Hepatologia 2003; muitos outros; revisado por Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Dado o pior prognóstico da NASH em pacientes com DM2, é bastante surpreendente que poucos estudos tenham focado na prevalência da doença e na triagem precoce e tratamento de pacientes com diabetes para NASH. Um estudo prospectivo conduzido por Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) relatou NASH comprovada por biópsia em 87% dos diabéticos, 22% com doença moderada a grave. Em uma análise retrospectiva de 44 pacientes com DM2 investigados para NAFLD, Younussi et al também descobriram que a cirrose era mais prevalente em diabéticos vs. não diabéticos (25% vs. 10%, p<0,001) (Hepatology 2004). Nos últimos anos, o diagnóstico de fígado gorduroso foi facilitado com a padronização da ressonância magnética e espectroscopia hepática (ERM), que permitiu um teste rápido e altamente reprodutível para DHGNA. Com esta ferramenta de triagem, descobrimos que NAFLD está presente em > 80% dos pacientes não selecionados com DM2. Em pacientes não diabéticos, alguns pequenos estudos com biópsias pareadas indicam que a fibrose progride ao longo do tempo em 32-41% dos pacientes com DHGNA (revisado por Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). A obesidade e o DM2 foram os 2 fatores mais proeminentes de mau prognóstico, enquanto as enzimas hepáticas elevadas (ALT ou razão AST/ALT) foram de menor valor (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

Este estudo visa estabelecer o papel da pioglitazona e da vitamina E em pacientes com AV. A perda de peso continua sendo o padrão de tratamento porque nenhuma terapia provou conclusivamente ser eficaz a longo prazo. Terapias farmacológicas com efeitos modestos incluíram pentoxifilina, orlistat, agentes citoprotetores, ácido ursodesoxicólico e agentes hipolipemiantes, enquanto sensibilizadores de insulina, como metformina e tiazolidinedionas, produziram resultados mais provocativos em pequenos estudos não controlados em NASH. Nosso grupo de pesquisa demonstrou recentemente em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que o tratamento com pioglitazona por 6 meses em pacientes com DM2 e NASH melhorou significativamente o controle glicêmico, a tolerância à glicose, a sensibilidade à insulina e a inflamação sistêmica (Belfort et al, NEJM 2006 ). Isso foi associado a uma redução de ~50% na esteatohepatite (p<0,001) e uma redução de 37% na fibrose no grupo tratado com pioglitazona (-37%, p<0,002), embora isso não tenha significância estatística quando comparado ao placebo (p=0,08). Nossos resultados forneceram "prova de princípio" de que a pioglitazona pode ser o primeiro agente capaz de alterar a história natural da doença. No entanto, a comprovação definitiva requer o estabelecimento de sua segurança e eficácia em um grande número de indivíduos tratados por um período de tempo mais longo. O CRN está conduzindo o estudo PIVENS (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) examinando o papel da pioglitazona, vitamina E ou placebo na NASH, mas o desenho do estudo excluiu diabéticos, apenas ~ 5% dos pacientes eram hispânicos e estudaram uma população mais jovem do que a típica dos VA Medical Centers. Além disso, este importante estudo multicêntrico não realizou as medições metabólicas aprofundadas que este estudo realizará (ou seja, pinças de insulina com medições do volume de glicose, calorimetria indireta, etc.).

Compreender o impacto a longo prazo das tiazolidinedionas e da vitamina E em pacientes com NASH e DM2, que se acredita estarem em maior risco de progressão da doença hepática, terá implicações importantes não apenas para o tratamento da NASH, mas também para a seleção e tratamento de medicamentos algoritmos em T2DM, como uma abordagem sensibilizadora de insulina de pioglitazona (além de metformina) seria preferível a terapias como sulfonilureias ou insulina, se comprovadamente eficazes para tratar NASH em T2DM. No entanto, atualmente, a estratégia mais comum para tratar o DM2 é uma abordagem baseada na secreção de insulina (ou seja, sulfonilureias e/ou insulina) que tem pouco impacto na gordura hepática e promove ganho de peso sem uma grande melhora na sensibilidade à insulina, promovendo hiperinsulinemia crônica e auto -perpetuando o meio metabólico que promove a lipogênese hepática e a doença hepática gordurosa. Portanto, entender o papel da pioglitazona e da vitamina combinada, da vitamina e isoladamente (mais comprimidos de placebo de pioglitazona como controle) e comparado a um terceiro braço com placebo de ambos (pioglitazona e vitamina E) é importante para avançar no campo.

Digno de nota, o estudo começou no San Antonio VAMC, TX, onde aproximadamente 60% da população era hispânica. No entanto, uma vez que o Dr. Kenneth Cusi (investigador principal) mudou-se para Gainesville VAMC, FL, o estudo foi transferido para Gainesville e o recrutamento continuou neste novo local, onde a prevalência de hispânicos é de apenas 5% (75% caucasianos, 20% afro-americanos) . Portanto, a mistura final do paciente refletirá mais a última mistura étnica.