西班牙裔 2 型糖尿病 (T2DM) 患者非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 的患病率和治疗的作用 (VA NASH)

许多 NAFLD 研究发现，在 NASH 中观察到从“良性”脂肪变性到严重坏死性炎症和肝硬化的进展差异很大，这取决于诊断的初始阶段，以及是否存在与疾病进展相关的特定风险因素。 促进坏死性炎症和纤维化发展的因素很复杂，但通常与长期肥胖、代谢综合征，尤其是 T2DM 的存在有关。 事实上，在许多研究中，高血糖已被确定为疾病进展的最一致的单一因素（Angulo 等人，Hepatology 1999）Marceau 等人，JCEM 1999； Luyckx 等人，Obes Relat Metab Disord，1998； Mofrad 等人，Hepatology 2003；很多其他的;由 Cusi 审查，Current Diabetes Reports，2009）。

鉴于 T2DM 患者 NASH 的预后较差，令人惊讶的是，很少有研究关注该疾病的患病率以及糖尿病患者 NASH 的早期筛查和治疗。 Gupte 等人进行的一项前瞻性研究（Gastroenterology & Hepatology，2004 年）报道了 87% 的糖尿病患者经活检证实为 NASH，其中 22% 患有中度至重度疾病。 在对 44 名接受 NAFLD 治疗的 T2DM 患者的回顾性分析中，Younussi 等人还发现，与非糖尿病患者相比，肝硬化在糖尿病患者中更为普遍（25% 对 10%，p<0.001）（Hepatology 2004）。 近年来，随着肝脏磁共振和光谱学 (MRS) 的标准化，脂肪肝的诊断变得更加容易，这使得对 NAFLD 的测试变得快速且高度可重复。 通过这种筛查工具，我们发现 NAFLD 存在于 >80% 未经选择的 T2DM 患者中。 在非糖尿病患者中，少数采用配对活检的小型研究表明，32-41% 的 NAFLD 患者的纤维化会随着时间的推移而进展（Ali 和 Cusi 综述，医学年鉴，2009 年）。 肥胖和 T2DM 是预后不良的两个最突出的因素，而升高的肝酶（ALT 或 AST/ALT 比率）的价值较低（Mofrad 等人，Hepatology 2003；Sorrentino 等人，Hepatology 2004；Kunde 等人，Hepatology 2005 ).

本研究旨在确定吡格列酮和维生素 E 在 VA 患者中的作用。 减肥仍然是标准的治疗方法，因为没有任何疗法被最终证明是长期有效的。 效果适中的药物疗法包括己酮可可碱、奥利司他、细胞保护剂、熊去氧胆酸和降脂药，而二甲双胍和噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂在 NASH 的小型非对照研究中产生了更具启发性的结果。 我们的研究小组最近在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中证明，对患有 T2DM 和 NASH 的患者进行为期 6 个月的吡格列酮治疗可显着改善血糖控制、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和全身性炎症（Belfort 等人，NEJM 2006 ). 这与吡格列酮治疗组脂肪性肝炎减少约 50% (p<0.001) 和纤维化减少 37% (-37%, p<0.002) 有关，尽管与安慰剂组相比没有统计学意义(p=0.08)。 我们的结果提供了“原理证明”，即吡格列酮可能是第一种能够改变疾病自然病程的药物。 然而，明确的证据需要在大量接受较长时间治疗的受试者中确定其安全性和有效性。 CRN 正在进行 PIVENS 试验（www.ClinicalTrials.gov； NCT 00063622) 检查吡格列酮、维生素 E 或安慰剂在 NASH 中的作用，但研究设计排除了糖尿病患者，只有约 5% 的患者是西班牙裔，并且研究的人群比 VA 医疗中心的典型人群更年轻。 此外，这项重要的多中心试验没有进行这项试验将进行的深入代谢测量（即，胰岛素钳夹与葡萄糖转换测量、间接量热法等）。

了解噻唑烷二酮类药物和维生素 E 对 NASH 和 T2DM 患者（被认为肝病进展风险最高）的长期影响，不仅对 NASH 的治疗而且对药物选择和治疗都有重要意义T2DM 中的算法，如果被证明对治疗 T2DM 中的 NASH 有效，作为胰岛素增敏剂的吡格列酮（除了二甲双胍）方法将优于磺脲类或胰岛素等疗法。 然而，目前治疗 T2DM 最常见的策略是基于胰岛素分泌的方法（即磺脲类药物和/或胰岛素），它对肝脏脂肪几乎没有影响，并促进体重增加，而胰岛素敏感性没有显着改善，促进慢性高胰岛素血症和自身-维持促进肝脂肪生成和脂肪肝疾病的代谢环境。 因此，了解联合使用吡格列酮和维生素、单独使用维生素 E（加上吡格列酮安慰剂片作为对照）以及与同时使用安慰剂（吡格列酮和维生素 E）的第三组进行比较对于推动该领域的发展非常重要。

值得注意的是，这项研究始于德克萨斯州圣安东尼奥 VAMC，那里约 60% 的人口是西班牙裔。 然而，一旦 Kenneth Cusi 博士（首席研究员）搬到佛罗里达州盖恩斯维尔 VAMC，研究就转移到了盖恩斯维尔，并且在这个西班牙裔患病率仅为 5%（75% 高加索人，20% 非裔美国人）的新地点继续招募. 因此，最终的患者组合将更多地反映后者的种族组合。