Prevalentie van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) bij Iberiërs met diabetes mellitus type 2 (T2DM) en rol van behandeling (VA NASH)

Veel NAFLD-onderzoeken hebben aangetoond dat de progressie van "goedaardige" steatose tot ernstige necro-ontsteking en cirrose zoals waargenomen bij NASH sterk varieert, afhankelijk van het beginstadium bij de diagnose, evenals de aan- of afwezigheid van specifieke risicofactoren die verband houden met ziekteprogressie. De factoren die necro-inflammatie en de ontwikkeling van fibrose bevorderen, zijn complex, maar worden vaak geassocieerd met de aanwezigheid van langdurige obesitas, metabool syndroom en in het bijzonder T2DM. Hyperglycemie is inderdaad in veel onderzoeken geïdentificeerd als de meest consistente factor voor ziekteprogressie (Angulo et al., Hepatology 1999) Marceau et al., JCEM 1999; Luyckx et al., Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad et al., Hepatology 2003; vele anderen; beoordeeld door Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

Gezien de slechtere prognose van NASH bij patiënten met T2DM, is het vrij verrassend dat weinig studies zich hebben gericht op de prevalentie van de ziekte en op vroege screening en behandeling van patiënten met diabetes voor NASH. Een prospectieve studie uitgevoerd door Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) rapporteerde door biopsie bewezen NASH bij 87% van de diabetici, waarvan 22% een matige tot ernstige ziekte had. In een retrospectieve analyse van 44 patiënten met T2DM opgewerkt voor NAFLD, vonden Younussi et al ook dat cirrose vaker voorkwam bij diabetici versus niet-diabetici (25% vs. 10%, p<0,001) (Hepatology 2004). In de afgelopen jaren is de diagnose van leververvetting gemakkelijker gemaakt met de standaardisatie van magnetische resonantie en spectroscopie van de lever (MRS), waardoor een snelle en zeer reproduceerbare test voor NAFLD mogelijk is. Met deze screeningstool hebben we ontdekt dat NAFLD aanwezig is bij >80% van de niet-geselecteerde patiënten met T2DM. Bij niet-diabetici geven een handvol kleine onderzoeken met gepaarde biopsieën aan dat fibrose in de loop van de tijd voortschrijdt bij 32-41% van de patiënten met NAFLD (beoordeeld door Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). Obesitas en T2DM waren de 2 meest prominente factoren van een slechte prognose, terwijl verhoogde leverenzymen (ALT of AST/ALT ratio) van mindere waarde waren (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

Deze studie heeft tot doel de rol van pioglitazon en van vitamine E bij VA-patiënten vast te stellen. Gewichtsverlies blijft de standaardbehandeling omdat geen enkele therapie onomstotelijk bewezen heeft op de lange termijn effectief te zijn. Farmacologische therapieën met bescheiden effecten omvatten pentoxifylline, orlistat, cytoprotectieve middelen, ursodeoxycholzuur en lipidenverlagende middelen, terwijl insuline-sensibilisatoren zoals metformine en thiazolidinedionen provocerendere resultaten hebben opgeleverd in kleine ongecontroleerde onderzoeken bij NASH. Onze onderzoeksgroep heeft onlangs in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie aangetoond dat behandeling met pioglitazon gedurende 6 maanden bij patiënten met T2DM en NASH de glykemische controle, glucosetolerantie, insulinegevoeligheid en systemische ontsteking significant verbeterde (Belfort et al, NEJM 2006 ). Dit ging gepaard met een afname van ~50% in steatohepatitis (p<0,001) en een afname van 37% van fibrose binnen de met pioglitazon behandelde groep (-37%, p<0,002), hoewel dit niet statistisch significant was in vergelijking met placebo (p=0,08). Onze resultaten leverden "proof-of-principle" op dat pioglitazon mogelijk het eerste middel is dat in staat is om het natuurlijke beloop van de ziekte te veranderen. Definitief bewijs vereist echter dat de veiligheid en werkzaamheid ervan worden vastgesteld bij een groot aantal proefpersonen die gedurende een langere periode worden behandeld. Het CRN voert de PIVENS-studie uit (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) die de rol van pioglitazon, vitamine E of placebo in NASH onderzoekt, maar de onderzoeksopzet sloot diabetici uit, slechts ~5% van de patiënten was Spaans en bestudeerde een jongere populatie dan die typisch is voor VA Medical Centers. Ook voerde deze belangrijke multicenter-studie niet de diepgaande metabolische metingen uit die deze studie zal uitvoeren (d.w.z. insulineklemmen met metingen van de glucoseomzetting, indirecte calorimetrie, enz.).

Het begrijpen van de langetermijneffecten van thiazolidinedionen en van vitamine E bij patiënten met NASH en T2DM, waarvan wordt aangenomen dat ze het grootste risico lopen op progressie van de leverziekte, zal belangrijke implicaties hebben, niet alleen voor de behandeling van NASH, maar ook voor de selectie en behandeling van geneesmiddelen algoritmen in T2DM, aangezien een insulinesensibiliserende benadering van pioglitazon (naast metformine) de voorkeur zou hebben boven therapieën zoals sulfonylureumderivaten of insuline, indien bewezen effectief is om NASH te behandelen bij T2DM. Momenteel is de meest gebruikelijke strategie om T2DM te behandelen echter een op insulinesecretie gebaseerde benadering (d.w.z. sulfonylureumderivaten en/of insuline) die weinig invloed heeft op levervet en gewichtstoename bevordert zonder een grote verbetering van de insulinegevoeligheid, wat chronische hyperinsulinemie en zelfinsufficiëntie bevordert. -het bestendigen van het metabole milieu dat hepatische lipogenese en leververvetting bevordert. Daarom is het belangrijk om de rol van pioglitazon en vitamine gecombineerd, van vitamine E alleen (plus pioglitazon-placebotabletten als controle) en vergeleken met een derde arm met placebo van beide (pioglitazon en vitamine E) te begrijpen, om het veld vooruit te helpen.

Merk op dat de studie begon in de San Antonio VAMC, TX, waar ~ 60% van de bevolking Spaans was. Toen dr. Kenneth Cusi (hoofdonderzoeker) echter naar de Gainesville VAMC, FL verhuisde, werd de studie overgebracht naar Gainesville en werd de rekrutering voortgezet op deze nieuwe locatie waar de prevalentie van Hispanics slechts 5% is (75% blanken, 20% Afro-Amerikanen). . Daarom zal de uiteindelijke patiëntenmix meer de laatstgenoemde etnische mix weerspiegelen.