Forekomst af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) hos latinamerikanere med diabetes mellitus type 2 (T2DM) og behandlingsrolle (VA NASH)

Mange NAFLD-undersøgelser har fundet ud af, at progressionen fra "godartet" steatose til svær nekroinflammation og skrumpelever, som observeret i NASH, varierer meget afhængigt af det indledende stadium ved diagnosen, såvel som tilstedeværelsen eller fraværet af specifikke risikofaktorer forbundet med sygdomsprogression. De faktorer, der fremmer nekroinflammation og udvikling af fibrose, er komplekse, men er ofte forbundet med tilstedeværelsen af ​​langvarig fedme, metabolisk syndrom og især T2DM. Faktisk er hyperglykæmi blevet identificeret som den mest konsistente faktor for sygdomsprogression i mange undersøgelser (Angulo et al., Hepatology 1999) Marceau et al., JCEM 1999; Luyckx et al., Obes Relat Metab Disord, 1998; Mofrad et al., Hepatology 2003; mange andre; gennemgået af Cusi, Current Diabetes Reports, 2009).

I betragtning af den dårligere prognose for NASH hos patienter med T2DM er det ret overraskende, at få undersøgelser har fokuseret på forekomsten af ​​sygdommen og på tidlig screening og behandling af patienter med diabetes for NASH. En prospektiv undersøgelse udført af Gupte et al (Gastroenterology & Hepatology, 2004) rapporterede biopsi-bevist NASH hos 87 % af diabetikere, 22 % med moderat til svær sygdom. I en retrospektiv analyse af 44 patienter med T2DM oparbejdet for NAFLD, fandt Younussi et al også, at cirrose var mere udbredt hos diabetikere vs. ikke-diabetikere (25% vs. 10%, p<0,001) (Hepatology 2004). I de senere år er diagnosticeringen af ​​fedtlever blevet lettere med standardiseringen af ​​levermagnetisk resonans og spektroskopi (MRS), som har muliggjort en hurtig og meget reproducerbar test for NAFLD. Med dette screeningsværktøj har vi fundet ud af, at NAFLD er til stede hos >80% af ikke-selekterede patienter med T2DM. Hos ikke-diabetespatienter indikerer en håndfuld små undersøgelser med parrede biopsier, at fibrose udvikler sig over tid hos 32-41 % af patienterne med NAFLD (gennemgået af Ali & Cusi, Annals of Medicine, 2009). Fedme og T2DM var de 2 mest fremtrædende faktorer for dårlig prognose, mens forhøjede leverenzymer (ALT eller AST/ALT ratio) var af mindre værdi (Mofrad et al, Hepatology 2003; Sorrentino et al, Hepatology 2004; Kunde et al, Hepatology 2005 ).

Denne undersøgelse sigter mod at fastslå pioglitazons og vitamin Es rolle i VA-patienter. Vægttab er fortsat standarden for pleje, fordi ingen terapi har endegyldigt vist sig at være effektiv på lang sigt. Farmakologiske terapier med beskedne virkninger har inkluderet pentoxifyllin, orlistat, cytobeskyttende midler, ursodeoxycholsyre og lipidsænkende midler, mens insulinsensibilisatorer såsom metformin og thiazolidindioner har givet mere provokerende resultater i små ukontrollerede undersøgelser i NASH. Vores forskergruppe påviste for nylig i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, at pioglitazonbehandling i 6 måneder hos patienter med T2DM og NASH signifikant forbedrede glykæmisk kontrol, glukosetolerance, insulinfølsomhed og systemisk inflammation (Belfort et al., NEJM 2006) ). Dette var forbundet med et ~50% fald i steatohepatitis (p<0,001) og en 37% reduktion af fibrose i den pioglitazon-behandlede gruppe (-37%, p<0,002), selvom dette ikke var statistisk signifikant sammenlignet med placebo (p=0,08). Vores resultater gav "princippet" på, at pioglitazon kan være det første middel, der er i stand til at ændre sygdommens naturlige historie. Et endeligt bevis kræver dog, at dets sikkerhed og effektivitet fastslås i et stort antal forsøgspersoner, der behandles i længere tid. CRN udfører PIVENS-forsøget (www.ClinicalTrials.gov; NCT 00063622) undersøgte pioglitazons, vitamin E eller placebos rolle i NASH, men studiedesignet udelukkede diabetikere, kun ~5% af patienterne var latinamerikanske og undersøgte en yngre befolkning end den typiske fra VA Medical Centers. Dette vigtige multicenterforsøg udførte heller ikke de dybdegående metaboliske målinger, som dette forsøg vil udføre (dvs. insulinklemmer med glukoseomsætningsmålinger, indirekte kalorimetri osv.).

At forstå den langsigtede virkning af thiazolidindioner og vitamin E hos patienter med NASH og T2DM, som menes at have den højeste risiko for leversygdomsprogression, vil have vigtige konsekvenser, ikke kun for behandlingen af ​​NASH, men for lægemiddelvalg og behandling algoritmer i T2DM, som en insulin-sensibiliserende tilgang af pioglitazon (udover metformin) ville være at foretrække frem for terapier såsom sulfonylurinstoffer eller insulin, hvis det viser sig at være effektivt til at behandle NASH i T2DM. I øjeblikket er den mest almindelige strategi til behandling af T2DM imidlertid en insulinsekretionsbaseret tilgang (dvs. sulfonylurinstoffer og/eller insulin), der har ringe indflydelse på leverfedt og fremmer vægtøgning uden en væsentlig forbedring af insulinfølsomheden, hvilket fremmer kronisk hyperinsulinemi og selvtillid. -vedligeholde det metaboliske miljø, der fremmer hepatisk lipogenese og fedtleversygdom. Derfor er det vigtigt at forstå rollen af ​​pioglitazon og vitamin kombineret, af vitamin e alene (plus pioglitazon placebo-tabletter som kontrol) og sammenlignet med en tredje arm med placebo af begge (pioglitazon og vitamin E) for at flytte feltet fremad.

Bemærk at undersøgelsen startede på San Antonio VAMC, TX, hvor ~60% af befolkningen var latinamerikansk. Men da Dr. Kenneth Cusi (hovedforsker) flyttede til Gainesville VAMC, FL, blev undersøgelsen overført til Gainesville, og rekrutteringen fortsatte på dette nye websted, hvor forekomsten af ​​latinamerikanere kun er 5 % (75 % kaukasiere, 20 % afroamerikanere) . Derfor vil det endelige patientmix mere afspejle sidstnævnte etniske mix.