新たに診断された Ph 陽性 ALL の成人における一次治療のダサチニブと従来の化学療法 (ALL)

イマチニブと細胞傷害性薬剤を組み合わせた最前線治療に関する最近の臨床試験では、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病 (Ph 陽性 ALL) の成人における完全寛解 (CR) 率の改善と転帰の改善が実証されました。 以前に、Ph陽性ALLの成人における同種幹細胞移植（SCT）の結果に対する第一選択のイマチニブ暫定療法のプラスの影響も実証しました。 それにもかかわらず、かなりの割合の患者が病気の進行の結果として死亡し続けています。 最近、我々は、イマチニブ療法の完了後に少なくとも 3 log の BCR-ABL 転写レベルの低下が、同種 SCT 後の再発の減少と無病生存率の改善の最も強力な予測因子であることが判明したことを実証しました。 主にイマチニブ耐性 BCR-ABL 変異を有する白血病サブクローンの増殖の結果として、疾患の攻撃性と再発に照らして、移植前治療コース中により効果的な白血病細胞クリアランスを誘導するための改善された戦略が明らかに必要です。

強力なデュアル BCR-ABL/SRC ファミリー キナーゼ阻害剤であるダサチニブは、イマチニブと比較してネイティブ BCR-ABL に対して 325 倍の活性を示し、T315I を除くすべてのイマチニブ耐性 BCR-ABL 変異に対して有効性を示しました。 START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) 試験によると、ダサチニブ (70 mg を 1 日 2 回) は、かなりの割合のイマチニブ抵抗性または不耐症の Ph 陽性患者で急速な血液学的および細胞遺伝学的反応を誘発しました。 ALL（血液学的CR率、33％、細胞遺伝学的主要奏効率、57％、細胞遺伝学的CR率、54％）。 しかし、主要な細胞遺伝学的反応の持続期間の中央値は 6.9 か月でした。 この耐性の動態を考慮すると、ダサチニブ単剤療法は、Ph 陽性 ALL の第一選択治療として十分ではない可能性が高いと考えられます。

同種 SCT は、Ph 陽性 ALL 患者や化学療法に対する初期反応が不良な患者など、特定の高リスク患者に明らかに有益であり、患者が CR にある場合、SCT による長期生存率は著しく増加します。 最近の研究では、ALL の成人において、マッチした血縁関係のないドナーからの移植が、マッチした血縁ドナーの移植によって達成される結果と同様の結果をもたらす可能性があることが示唆されています。 一般に血縁関係のないドナー移植は、一致する兄弟移植よりも多くの移植関連合併症と関連しているが、移植片対白血病の強力な効果による再発率の代償的な減少は、2つのアプローチの間のギャップを狭めた. さらに、強度を下げたコンディショニング同種 SCT は、高齢または他の併存する病状のために骨髄破壊的コンディショニング SCT の候補として不適切と見なされる患者にますます使用されています。 近親者または非血縁者のドナーを使用して移植を受け、強度の低いコンディショニングレジメン（フルダラビンとメルファラン）を受けた患者に関する最近の 2 件の報告では、最初の CR でリスクが高いか、またはその後の CR。 最近、プロスペクティブ解析（第 2 相研究）。 この観点から、第一選択のダサチニブと従来の化学療法、その後の同種 SCT の役割は、分子標的薬の時代に明らかにされるべきです。

最近、慢性期の慢性骨髄性白血病患者を対象とした第 3 相試験の結果から、ダサチニブ (100 mg q.d.) が最も有利な全体的なベネフィット/リスク評価を提供することが示唆されました。 これらの結果に基づき、本試験ではダサチニブを 1 日 1 回 100mg 経口投与する。

導入レジメン：「改良ハイパーCVAD」

• シクロホスファミド 300 mg/m2、2 時間静注、12 時間ごと x 6 回、1～3 日目
• ビンクリスチン 1.4 mg/m2/日 (最大 2 mg/日)、30 分間の IV、4 日目と 11 日目
• ダウノルビシン 45 mg/m2/日、IV で 1 時間、4 日目と 11 日目
• デキサメタゾン 40 mg/日、IV プッシュ、1 ～ 4 日目および 11 ～ 14 日目

最初の地固めレジメン：「シタラビンとミトキサントロン」

• シタラビン 2 g/m2、3 時間静注、12 時間ごと x 10 回投与、1～5 日目
• ミトキサントロン 12 mg/m2/日、30 分間の静注、1～2 日目

2 番目の地固めレジメン:「変更されたハイパー CVAD」

• シクロホスファミド 300 mg/m2、2 時間かけて静注、12 時間ごと x 6 回、1 日目～3 日目
• ビンクリスチン 1.4 mg/m2/日 (最大 2 mg/日)、30 分間の IV、4 日目と 11 日目
• ダウノルビシン 45 mg/m2/日、IV で 1 時間、4 日目と 11 日目
• デキサメタゾン 40 mg/日、IV プッシュ、1～4 日目 & 11～14 日目

化学療法薬（ビンクリスチン、デキサメタゾン、エトポシドを除く）の投与量は、50～59 歳の患者では 25% 減量されます。 60 歳以上の患者では 50% まで。 地固め段階では、深刻な毒性 (グレード 3 の非血液毒性以上) は、主治医の裁量により、その後 25% から 50% の減量が必要になります。

三剤（メトトレキサート12mg、シタラビン40mg、ヒドロコルチゾン50mg；計6回）を髄腔内投与することにより、中枢神経系の予防を行う。

白血球数と血小板数の回復を伴う各導入および地固め化学療法の完了後、代替方法としてダサチニブが投与されます (100 mg を 1 日 1 回、4 週間経口投与)。

ダサチニブ投与量の調整は、ダサチニブ治療中の血液学的および非血液学的有害事象を管理するためのガイドラインに従って実行されます。 簡単に言えば、

1. 血液学的 CR のない患者では、用量の増加が許可されます (1 日 140 mg まで; 140 mg q.d. または 70 mg b.i.d.)。
2. ダサチニブ関連のグレード 3～4 の血液毒性またはグレード 2～4 の非血液毒性の後に、用量の減量（1 日 80 mg、80 mg q.d. または 40 mg b.i.d.）および中断が許可されます。

ダサチニブは、治療する医師が決定するように、疾患の進行または耐えられない毒性が生じるまで投与されます。

HLAが一致する、または適切なドナーを持つ患者は、同種SCTを受けます。

ドナーのいない患者は、継続的な地固め療法（最大 4 コース）および維持療法（患者が安定した MRD レベルで血液学的 CR に留まる限り、最大 2 年間、1 日 1 回、ダサチニブ 100 mg）を受ける。

ダサチニブと従来の化学療法の併用回数は、調整プロセスの速度 (移植の場合) または患者の忍容性 (非移植の場合) に依存します。

HLAが一致した兄弟または適切に一致した（2対立遺伝子の不一致以下）家族または血縁関係のないドナーからのSCTは、参加機関のポリシーに従って実行されます。 準備レジメンは、ダサチニブ治療の最終日から7日後に開始されます。

SCT 後に予防的ダサチニブ維持療法は計画されていません。