새로 진단된 Ph-양성 ALL이 있는 성인의 1차 다사티닙 플러스 기존 화학 요법 (ALL)

최전선 치료제로서 세포독성제와 병용한 이마티닙에 대한 최근 임상시험에서 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구성 백혈병(Ph 양성 ALL) 성인 환자에서 개선된 완전 관해(CR) 비율과 더 나은 결과가 입증되었습니다. 이전에 우리는 또한 Ph 양성 ALL을 가진 성인의 동종 줄기 세포 이식(SCT) 결과에 대한 1차 imatinib 중간 요법의 긍정적인 영향을 입증했습니다. 그럼에도 불구하고 상당한 비율의 환자가 질병 진행의 결과로 계속해서 사망합니다. 최근에 우리는 imatinib 치료 완료 후 최소 3 log의 BCR-ABL 전사 수준 감소가 동종이계 SCT 후 더 낮은 재발 및 더 나은 무병 생존의 가장 강력한 예측인자인 것으로 밝혀졌습니다. 주로 이마티닙 내성 BCR-ABL 돌연변이가 있는 백혈병 서브클론의 성장 결과로 질병의 공격성과 재발에 비추어 이식 전 치료 과정에서 보다 효과적인 백혈병 세포 제거를 유도하기 위한 개선된 전략이 분명히 필요합니다.

강력한 이중 BCR-ABL/SRC 계열 키나아제 억제제인 ​​Dasatinib은 imatinib에 비해 천연 BCR-ABL에 대해 325배 더 큰 활성을 나타냈으며 T315I를 제외한 모든 imatinib 내성 BCR-ABL 돌연변이에 대해 효능을 보였습니다. START-L(SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) 시험에 따르면 dasatinib(70 mg 1일 2회)는 상당한 비율의 이마티닙 내성 또는 불내성 Ph 양성 환자에서 빠른 혈액학적 및 세포 유전학적 반응을 유도했습니다. ALL(혈액학적 CR 비율, 33%; 주요 세포유전학적 반응률, 57%; 세포유전학적 CR 비율, 54%). 그러나 주요 세포유전학적 반응의 기간 중앙값은 6.9개월이었습니다. 이러한 저항 동역학을 고려할 때 dasatinib 단독 요법은 Ph 양성 ALL의 1차 치료제로 충분하지 않을 가능성이 있습니다.

동종 SCT는 Ph 양성 ALL 환자 또는 화학 요법에 대한 초기 반응이 좋지 않은 환자와 같은 특정 고위험 환자에게 분명히 도움이 되며 SCT의 장기 생존율은 환자가 CR에 있을 때 현저하게 증가합니다. 최근 연구에 따르면 ALL이 있는 성인의 경우 일치하는 비혈연 기증자로부터의 이식이 일치하는 관련 기증자 이식에 의해 달성된 결과와 유사한 결과를 얻을 수 있다고 합니다. 관련이 없는 기증자 이식은 일반적으로 일치하는 형제 이식보다 더 많은 이식 관련 합병증과 관련이 있지만 강력한 이식편 대 백혈병 효과로 인한 재발률의 보상적 감소는 두 접근법 사이의 격차를 좁혔습니다. 또한 저강도 조절 동종이계 SCT는 고령이나 기타 동반 질환으로 인해 골수파괴 조절 SCT에 적합하지 않은 후보로 간주되는 환자에게 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 관련 또는 비관련 기증자와 감소된 강도 조절 요법(플루다라빈 + 멜팔란)을 사용하여 이식을 받는 환자에 대한 최근 두 건의 보고서는 첫 번째 CR 동안 위험이 높거나 ALL 환자 그룹에서 낙관적인 결과를 보여주었습니다. 후속 CR. 최근 우리는 또한 전향적 분석(2상 연구)을 통해 백혈병 세포 부담이 낮은(특히 첫 번째 CR에서) 골수 절제 이식에 부적격한 고위험 성인 ALL의 관리를 위한 감소된 강도 조절 SCT의 긍정적인 역할에 대한 증거를 입증했습니다(2상 연구). ). 이러한 관점에서 1차 다사티닙과 기존 항암화학요법에 이어 동종이계 줄기세포이식(SCT)의 역할은 표적치료제 시대에 명확해져야 한다.

최근 만성기-만성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 3상 연구 결과에 따르면 다사티닙(100mg q.d.)이 가장 유리한 전반적인 유익성-위험성 평가를 제공합니다. 이러한 결과를 바탕으로 본 연구에서는 다사티닙을 1일 1회 100mg 경구투여한다.

유도 요법: "수정된 Hyper-CVAD"

• 시클로포스파미드 300 mg/m2, 2시간 동안 IV, 12시간마다 x 6회 용량, 1-3일
• Vincristine 1.4mg/m2/일(최대 2mg/일), IV 30분, 4일 및 11일
• 다우노루비신 45mg/m2/일, 1시간 동안 IV, 4일 및 11일
• 덱사메타손 40mg/일, IV 푸시, 1~4일 및 11~14일

첫 번째 강화 요법: "시타라빈 및 미톡산트론"

• 시타라빈 2g/m2, 3시간 동안 IV, 12시간마다 x 10회 투여, 1-5일
• Mitoxantrone 12 mg/m2/일, 30분 동안 IV, 1-2일

두 번째 통합 요법: "수정된 Hyper-CVAD"

• 시클로포스파미드 300 mg/m2, 2시간 동안 정맥 주사, 12시간마다 x 6회 용량, 1-3일
• Vincristine 1.4mg/m2/일(최대 2mg/일), IV 30분, 4일 및 11일
• 다우노루비신 45mg/m2/일, 1시간 동안 IV, 4일 및 11일
• 덱사메타손 40mg/일, IV 푸시, 1-4일 및 11-14일

화학요법 약물(빈크리스틴, 덱사메타손 및 에토포시드 제외)의 용량은 50세에서 59세 사이의 환자에서 25% 감소합니다. 60세 이상 환자의 경우 50%까지 감소합니다. 강화 단계 동안 심각한 독성(3등급 이상의 비혈액학적 독성)은 주치의의 재량에 따라 후속 용량을 25%에서 50%로 줄여야 합니다.

중추신경계 예방은 3제제(메토트렉세이트 12mg, 시타라빈 40mg, 하이드로코르티손 50mg, 총 6회)를 경막내 투여하여 시행한다.

백혈구 및 혈소판 수의 회복과 함께 각각의 유도 및 강화 화학요법이 완료된 후, dasatinib이 대체 방식으로 제공됩니다(4주 동안 1일 1회 100mg 경구 투여).

다사티닙 투여 중 혈액학적 및 비혈액학적 이상반응 관리 지침에 따라 다사티닙 용량 조절을 시행한다. 간단히,

1. 용량 증량은 혈액학적 CR이 없는 환자에서 허용됩니다(매일 140mg까지; 140mg q.d. 또는 70mg b.i.d.).
2. 용량 감소(매일 80mg; 80mg q.d. 또는 40mg b.i.d.) 및 중단은 다사티닙 관련 등급 3-4 혈액학적 독성 또는 등급 2-4 비혈액학적 독성 후에 허용됩니다.

다사티닙은 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료 의사가 판단할 때까지 투여합니다.

HLA가 일치하거나 적합한 기증자가 있는 환자는 동종 SCT를 받게 됩니다.

공여자가 없는 환자는 지속적인 강화(최대 4개 코스) 및 유지 요법(환자가 안정적인 MRD 수준의 혈액학적 CR을 유지하는 한 최대 2년 동안 매일 1회 dasatinib 100mg)을 받게 됩니다.

다사티닙과 기존 화학요법의 수는 조정 과정의 속도(이식의 경우) 또는 환자의 내약성(비이식의 경우)에 따라 달라집니다.

HLA가 일치하는 형제 또는 적절하게 일치하는(2-대립유전자 불일치 이하) 가족 또는 비혈연 기증자의 SCT는 참여 기관의 정책에 따라 수행됩니다. 예비 요법은 다사티닙 치료의 마지막 날로부터 7일 후에 시작됩니다.

SCT 이후 예방적 다사티닙 유지 요법은 계획되지 않습니다.