Førstelinje Dasatinib Plus konventionel kemoterapi hos voksne med nyligt diagnosticeret Ph-positiv ALL (ALL)

Nylige kliniske forsøg med imatinib i kombination med cytotoksiske midler som frontlinjebehandling har vist en forbedret fuldstændig remission (CR) rate og et bedre resultat hos voksne med Philadelphia kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi (Ph-positiv ALL). Tidligere har vi også demonstreret den positive indvirkning af første-line imatinib interimterapi på resultatet af allogen stamcelletransplantation (SCT) hos voksne med Ph-positiv ALL. Ikke desto mindre fortsætter en betydelig del af patienterne med at dø som følge af sygdomsprogression. For nylig påviste vi, at en reduktion i BCR-ABL-transkriptniveauer på mindst 3 log efter afslutningen af ​​imatinib-terapi blev fundet at være den mest kraftfulde forudsigelse for lavere tilbagefald og bedre sygdomsfri overlevelse efter allogen SCT. I lyset af sygdoms aggressivitet og tilbagefald, hovedsageligt som et resultat af udvæksten af ​​leukæmiske subkloner med imatinib-resistente BCR-ABL-mutationer, er der klart behov for en forbedret strategi til at inducere mere effektiv leukæmicelleclearance under prætransplantationsbehandlingsforløbet.

Dasatinib, en potent dobbelt BCR-ABL/SRC-familie kinasehæmmer, viste 325 gange større aktivitet mod naturligt forekommende BCR-ABL sammenlignet med imatinib og har vist effekt mod alle imatinib-resistente BCR-ABL-mutationer med undtagelse af T315I. Ifølge START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) forsøget inducerede dasatinib (70 mg to gange dagligt) hurtige hæmatologiske og cytogenetiske responser hos en betydelig del af patienter med imatinib-resistent eller intolerant Ph-positiv ALL (hæmatologisk CR-rate, 33%; større cytogenetisk responsrate, 57%; cytogenetisk CR-rate, 54%). Imidlertid var medianvarigheden af ​​et større cytogenetisk respons 6,9 måneder. I betragtning af denne resistenskinetik anses det for sandsynligt, at dasatinib monoterapi ikke er tilstrækkelig som en førstelinjebehandling af Ph-positiv ALL.

Allogen SCT gavner klart visse højrisikopatienter, såsom dem med Ph-positiv ALL eller dem, der viser et dårligt initialt respons på kemoterapi, og langsigtede overlevelsesrater med SCT er markant øget, når patienter er i CR. Nylige undersøgelser tyder på, at blandt voksne med ALL kan transplantation fra en matchet ikke-beslægtet donor give resultater svarende til dem, der opnås ved matchet relateret donortransplantation. Mens ikke-relaterede donortransplantationer generelt er forbundet med flere transplantationsrelaterede komplikationer end matchede søskendetransplantationer, har et kompenserende fald i tilbagefaldsraten på grund af en stærk graft-versus-leukæmi-effekt indsnævret kløften mellem de to tilgange. Derudover bliver reduceret intensitets konditionerende allogen SCT i stigende grad brugt til patienter, der anses for dårlige kandidater til myeloablativ konditionering SCT på grund af deres høje alder eller andre samtidige medicinske tilstande. To nylige rapporter om patienter, der gennemgik en transplantation med beslægtet eller ubeslægtet donor og et konditioneringsregime med reduceret intensitet (fludarabin plus melphalan) viste et optimistisk resultat i en gruppe patienter med ALL, enten i høj risiko under den første CR, eller som blev transplanteret efter at have opnået en efterfølgende CR. For nylig har vi også demonstreret et bevis på en positiv rolle af reduceret intensitet konditionering SCT til håndtering af højrisiko voksne ALL, som ikke er berettiget til myeloablativ transplantation med lav leukæmicellebyrde (især i første CR) gennem en prospektiv analyse (fase 2 undersøgelse ). Fra dette synspunkt bør rollen af ​​førstelinje-dasatinib plus konventionel kemoterapi efterfulgt af allogen SCT afklares i æraen med målrettede lægemidler.

For nylig antyder resultaterne af fase 3-studiet med patienter med kronisk fase-kronisk myeloid leukæmi, at dasatinib (100 mg q.d.) giver den mest fordelagtige overordnede fordel-risiko vurdering. På grundlag af disse resultater vil dasatinib blive administreret oralt med 100 mg én gang dagligt i denne undersøgelse.

Induktionskur: "Modified Hyper-CVAD"

• Cyclophosphamid 300 mg/m2, IV i 2 timer, hver 12. time x 6 doser, dag 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/dag (maksimalt 2 mg/dag), IV i 30 minutter, dag 4 og 11
• Daunorubicin 45 mg/m2/dag, IV i 1 time, dag 4 og 11
• Dexamethason 40 mg/dag, IV-skub, dag 1~4 og dag 11-14

Første konsolideringsregime: "Cytarabin og Mitoxantron"

• Cytarabin 2 g/m2, IV i 3 timer, hver 12. time x 10 doser, dag 1-5
• Mitoxantron 12 mg/m2/dag, IV i 30 minutter, dag 1-2

Andet konsolideringsregime: "Modified Hyper-CVAD"

• Cyclophosphamid 300 mg/m2, IV over 2 timer, hver 12. time x 6 doser, dag 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/dag (maksimalt 2 mg/dag), IV i 30 minutter, dag 4 og 11
• Daunorubicin 45 mg/m2/dag, IV i 1 time, dag 4 og 11
• Dexamethason 40 mg/dag, IV-skub, dag 1-4 og dag 11-14

Dosis af kemoterapeutiske lægemidler (undtagen vincristin, dexamethason og etoposid) vil blive reduceret med 25 % hos patienter i alderen mellem 50 og 59 år; og med 50 % hos patienter 60 år eller ældre. Under konsolideringsfasen vil alvorlig toksicitet (mere end eller lig med grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet) kræve efterfølgende dosisreduktioner på 25 % til 50 % efter den behandlende læges skøn.

Centralnervesystemets profylakse vil blive udført ved intrathekal administration af triple midler (methotrexat 12 mg, cytarabin 40 mg og hydrocortison 50 mg; 6 gange i alt).

Efter afslutningen af ​​hver induktions- og konsolideringskemoterapi med genopretning af leukocyt- og trombocyttal, vil dasatinib blive givet som en alternativ måde (100 mg én gang dagligt gennem munden i 4 uger).

Dosisjustering af Dasatinib vil blive udført i overensstemmelse med retningslinjerne for håndtering af hæmatologiske og ikke-hæmatologiske bivirkninger under dasatinib-behandling. Kort,

1. Dosiseskalering vil være tilladt hos patienter uden hæmatologisk CR (til 140 mg dagligt; 140 mg q.d. eller 70 mg b.i.d.).
2. Dosisreduktion (til 80 mg dagligt; 80 mg q.d. eller 40 mg b.i.d.) og afbrydelse vil være tilladt efter dasatinib-relateret grad 3-4 hæmatologisk toksicitet eller grad 2-4 nonhæmatologisk toksicitet.

Dasatinib vil blive administreret indtil sygdomsprogression eller utålelig toksicitet, som bestemt af den behandlende læge.

Patienter med en HLA-matchet eller egnet donor vil gennemgå allogen SCT.

Patienter uden donor vil gennemgå kontinuerlig konsolidering (op til 4 forløb) og vedligeholdelsesbehandling (dasatinib 100 mg én gang dagligt i op til 2 år, så længe patienterne forbliver i hæmatologisk CR med stabilt MRD-niveau).

Antallet af dasatinib plus konventionel kemoterapi vil afhænge af hastigheden af ​​koordinationsprocessen (for transplantationer) eller patientens tolerabilitet (for ikke-transplanterede).

SCT fra en HLA-matchet søskende eller en passende matchet (mindre end eller lig med 2-allel mismatched) familie eller ikke-beslægtet donor vil blive udført i overensstemmelse med de deltagende institutioners politikker. Et forberedende regime vil blive startet 7 dage efter den sidste dag af dasatinib-behandlingen.

Der er ikke planlagt nogen profylaktisk vedligeholdelsesbehandling med dasatinib efter SCT.