Konvenční chemoterapie Dasatinib Plus první linie u dospělých s nově diagnostikovanou Ph-pozitivní ALL (ALL)

Nedávné klinické studie s imatinibem v kombinaci s cytotoxickými látkami jako léčbou první linie prokázaly zlepšenou míru kompletní remise (CR) a lepší výsledek u dospělých s akutní lymfoblastickou leukémií s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph-pozitivní ALL). Dříve jsme také prokázali pozitivní dopad první linie interim terapie imatinibem na výsledek alogenní transplantace kmenových buněk (SCT) u dospělých s Ph-pozitivní ALL. Nicméně podstatná část pacientů nadále umírá v důsledku progrese onemocnění. Nedávno jsme prokázali, že snížení hladin transkriptů BCR-ABL o nejméně 3 log po dokončení léčby imatinibem bylo shledáno nejúčinnějším prediktorem nižšího relapsu a lepšího přežití bez onemocnění po alogenní SCT. S ohledem na agresivitu a recidivu onemocnění, zejména v důsledku růstu leukemických subklonů s mutacemi BCR-ABL rezistentními na imatinib, je jednoznačně zapotřebí zlepšit strategii k navození účinnější clearance leukemických buněk během předtransplantační léčby.

Dasatinib, silný duální inhibitor kináz rodiny BCR-ABL/SRC, prokázal 325krát větší aktivitu proti nativnímu BCR-ABL ve srovnání s imatinibem a prokázal účinnost proti všem mutacím BCR-ABL rezistentním na imatinib s výjimkou T315I. Podle studie START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) indukoval dasatinib (70 mg dvakrát denně) rychlé hematologické a cytogenetické odpovědi u podstatné části pacientů s Ph-pozitivními rezistentními nebo netolerantními imatinib. ALL (četnost hematologické CR, 33 %; četnost hlavní cytogenetické odpovědi, 57 %; četnost cytogenetické CR, 54 %). Střední doba trvání velké cytogenetické odpovědi však byla 6,9 měsíce. S ohledem na tuto kinetiku rezistence se zdá pravděpodobné, že monoterapie dasatinibem není dostatečná jako léčba první volby u Ph-pozitivní ALL.

Alogenní SCT jasně prospívá některým vysoce rizikovým pacientům, jako jsou pacienti s Ph-pozitivní ALL nebo ti, kteří vykazují špatnou počáteční odpověď na chemoterapii, a míra dlouhodobého přežití s ​​SCT se výrazně zvyšuje, když jsou pacienti v CR. Nedávné studie naznačují, že u dospělých s ALL by transplantace od shodného nepříbuzného dárce mohla přinést výsledky podobné těm, kterých bylo dosaženo transplantací od shodného příbuzného dárce. Zatímco transplantace od nepříbuzného dárce jsou obecně spojeny s více komplikacemi souvisejícími s transplantací než transplantace odpovídajících sourozenců, kompenzační pokles četnosti relapsů v důsledku silného účinku štěpu proti leukémii zmenšil propast mezi těmito dvěma přístupy. Kromě toho se kondicionační alogenní SCT se sníženou intenzitou stále více používá u pacientů, kteří jsou považováni za špatné kandidáty na myeloablativní kondicionační SCT kvůli svému pokročilému věku nebo jiným souběžným zdravotním stavům. Dvě nedávné zprávy o pacientech podstupujících transplantaci za použití příbuzného nebo nepříbuzného dárce a kondicionačního režimu se sníženou intenzitou (fludarabin plus melfalan) ukázaly optimistický výsledek u skupiny pacientů s ALL buď ve vysokém riziku během první CR, nebo kteří byli transplantováni po dosažení následná ČR. Nedávno jsme také prostřednictvím prospektivní analýzy (studie fáze 2) prokázali pozitivní roli kondicionačního SCT se sníženou intenzitou pro léčbu vysoce rizikové dospělé ALL, kteří nejsou způsobilí pro myeloablativní transplantaci s nízkou zátěží leukemickými buňkami (zejména v první CR). ). Z tohoto pohledu by měla být objasněna role dasatinibu v první linii plus konvenční chemoterapie s následnou alogenní SCT v éře cílených léků.

Nedávno výsledky studie fáze 3 u pacientů s chronickou fázově-chronickou myeloidní leukémií naznačují, že dasatinib (100 mg q.d.) nabízí nejpříznivější celkové hodnocení přínosů a rizik. Na základě těchto výsledků bude v této studii dasatinib podáván perorálně v dávce 100 mg jednou denně.

Indukční režim: "Modified Hyper-CVAD"

• Cyklofosfamid 300 mg/m2, IV po dobu 2 hodin, každých 12 hodin x 6 dávek, dny 1-3
• Vinkristin 1,4 mg/m2/den (maximálně 2 mg/den), IV po dobu 30 minut, 4. a 11. den
• Daunorubicin 45 mg/m2/den, IV po dobu 1 hodiny, dny 4 a 11
• Dexamethason 40 mg/den, IV push, dny 1-4 a dny 11-14

První konsolidační režim: "Cytarabin a mitoxantron"

• Cytarabin 2 g/m2, IV po dobu 3 hodin, každých 12 hodin x 10 dávek, dny 1-5
• Mitoxantron 12 mg/m2/den, IV po dobu 30 minut, dny 1-2

Druhý konsolidační režim: "Modified Hyper-CVAD"

• Cyklofosfamid 300 mg/m2, IV po dobu 2 hodin, každých 12 hodin x 6 dávek, dny 1-3
• Vinkristin 1,4 mg/m2/den (maximálně 2 mg/den), IV po dobu 30 minut, 4. a 11. den
• Daunorubicin 45 mg/m2/den, IV po dobu 1 hodiny, dny 4 a 11
• Dexamethason 40 mg/den, IV push, dny 1-4 a dny 11-14

Dávka chemoterapeutických léků (kromě vinkristinu, dexamethasonu a etoposidu) se u pacientů ve věku 50 až 59 let sníží o 25 %; a o 50 % u pacientů ve věku 60 let a starších. Během konsolidační fáze budou závažné toxicity (více než nebo rovné nehematologické toxicitě 3. stupně) vyžadovat následné snížení dávky o 25 % až 50 % podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Profylaxe centrálního nervového systému bude prováděna intratekálním podáním trojkombinací (methotrexát 12 mg, cytarabin 40 mg a hydrokortison 50 mg; celkem 6krát).

Po dokončení každé indukční a konsolidační chemoterapie s obnovením počtu leukocytů a krevních destiček bude dasatinib podáván jako alternativní způsob (100 mg jednou denně ústy po dobu 4 týdnů).

Úprava dávky dasatinibu bude provedena podle pokynů pro zvládání hematologických a nehematologických nežádoucích účinků během léčby dasatinibem. Krátce,

1. Eskalace dávky bude povolena u pacientů bez hematologické CR (na 140 mg denně; 140 mg q.d. nebo 70 mg 2x denně).
2. Snížení dávky (na 80 mg denně; 80 mg q.d. nebo 40 mg b.i.d.) a přerušení bude povoleno po hematologické toxicitě 3-4 stupně související s dasatinibem nebo nehematologické toxicitě stupně 2-4.

Dasatinib bude podáván až do progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity, jak stanoví ošetřující lékař.

Pacienti s HLA-shodným nebo vhodným dárcem podstoupí alogenní SCT.

Pacienti bez dárce podstoupí kontinuální konsolidační (až 4 cykly) a udržovací terapii (dasatinib 100 mg jednou denně po dobu až 2 let, pokud pacienti zůstanou v hematologické CR se stabilní hladinou MRD).

Počet dasatinibu a konvenční chemoterapie bude záviset na rychlosti koordinačního procesu (u transplantací) nebo snášenlivosti pacienta (u netransplantovaných).

SCT od sourozence se shodou HLA nebo vhodně shodného (méně než nebo rovno 2-alele neshodné) rodiny nebo nepříbuzného dárce bude provedeno v souladu se zásadami zúčastněných institucí. Přípravný režim bude zahájen 7 dní po posledním dni léčby dasatinibem.

Po SCT není plánována žádná profylaktická udržovací léčba dasatinibem.