Eerstelijns dasatinib plus conventionele chemotherapie bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde Ph-positieve ALL (ALL)

Recente klinische onderzoeken met imatinib in combinatie met cytotoxische middelen als eerstelijnsbehandeling hebben een verbeterd percentage complete remissie (CR) en een beter resultaat aangetoond bij volwassenen met Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph-positieve ALL). Eerder hebben we ook de positieve impact aangetoond van eerstelijns imatinib-interimtherapie op de uitkomst van allogene stamceltransplantatie (SCT) bij volwassenen met Ph-positieve ALL. Niettemin sterft nog steeds een aanzienlijk deel van de patiënten als gevolg van ziekteprogressie. Onlangs hebben we aangetoond dat een verlaging van de BCR-ABL-transcriptniveaus van ten minste 3 log na voltooiing van de behandeling met imatinib de krachtigste voorspeller bleek te zijn van een lagere terugval en een betere ziektevrije overleving na allogene SCT. In het licht van agressiviteit en recidief van de ziekte, voornamelijk als gevolg van de uitgroei van leukemische subklonen met imatinib-resistente BCR-ABL-mutaties, is duidelijk een verbeterde strategie nodig om een ​​effectievere leukemiecelklaring te induceren tijdens de pre-transplantatiebehandeling.

Dasatinib, een krachtige dubbele kinaseremmer van de BCR-ABL/SRC-familie, vertoonde een 325 maal grotere activiteit tegen native BCR-ABL in vergelijking met imatinib en is werkzaam gebleken tegen alle imatinib-resistente BCR-ABL-mutaties, met uitzondering van T315I. Volgens de START-L-studie (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) induceerde dasatinib (70 mg tweemaal daags) snelle hematologische en cytogenetische reacties bij een aanzienlijk deel van de patiënten met imatinib-resistente of intolerante Ph-positieve ALL (hematologisch CR-percentage, 33%; belangrijk cytogenetisch responspercentage, 57%; cytogenetisch CR-percentage, 54%). De mediane duur van een belangrijke cytogenetische respons was echter 6,9 maanden. Gezien deze resistentiekinetiek wordt het waarschijnlijk geacht dat monotherapie met dasatinib niet voldoende is als eerstelijnsbehandeling voor Ph-positieve ALL.

Allogene SCT komt duidelijk ten goede aan bepaalde hoogrisicopatiënten, zoals patiënten met Ph-positieve ALL of degenen die een slechte initiële respons op chemotherapie vertonen, en de overlevingskansen op lange termijn met SCT zijn duidelijk verhoogd wanneer patiënten CR hebben. Recente studies suggereren dat bij volwassenen met ALL transplantatie van een gematchte niet-verwante donor resultaten zou kunnen opleveren die vergelijkbaar zijn met die van gematchte gerelateerde donortransplantatie. Hoewel niet-gerelateerde donortransplantaties over het algemeen worden geassocieerd met meer transplantatiegerelateerde complicaties dan transplantaties van gematchte broers en zussen, heeft een compenserende afname van de terugvalpercentages als gevolg van een sterk transplantaat-versus-leukemie-effect de kloof tussen de twee benaderingen verkleind. Bovendien wordt conditionerende allogene SCT met verminderde intensiteit steeds vaker gebruikt voor patiënten die vanwege hun hoge leeftijd of andere gelijktijdige medische aandoeningen als slechte kandidaten voor myeloablatieve conditionerende SCT worden beschouwd. Twee recente meldingen van patiënten die een transplantatie ondergingen met een verwante of niet-verwante donor en een conditioneringsregime met verminderde intensiteit (fludarabine plus melfalan) toonden een optimistische uitkomst bij een groep patiënten met ALL die een hoog risico liepen tijdens de eerste CR of die werden getransplanteerd na het bereiken van een volgende CR. Onlangs hebben we ook een bewijs aangetoond van een positieve rol van conditionerende SCT met verminderde intensiteit voor de behandeling van volwassen ALL met een hoog risico die niet in aanmerking komen voor myeloablatieve transplantatie met een lage leukemiecelbelasting (vooral in de eerste CR) door middel van een prospectieve analyse (fase 2 studie ). Vanuit dit oogpunt moet de rol van eerstelijns dasatinib plus conventionele chemotherapie gevolgd door allogene SCT worden verduidelijkt in het tijdperk van gerichte geneesmiddelen.

Onlangs hebben de resultaten van het fase 3-onderzoek bij patiënten met chronische fase-chronische myeloïde leukemie gesuggereerd dat dasatinib (100 mg q.d.) de gunstigste algehele baten-risicobeoordeling biedt. Op basis van deze resultaten zal dasatinib in deze studie oraal worden toegediend in een dosis van 100 mg eenmaal daags.

Inductieregime: "Gewijzigde Hyper-CVAD"

• Cyclofosfamide 300 mg/m2, IV gedurende 2 uur, elke 12 uur x 6 doses, dag 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/dag (maximaal 2 mg/dag), IV gedurende 30 minuten, dag 4 & 11
• Daunorubicine 45 mg/m2/dag, IV gedurende 1 uur, dag 4 & 11
• Dexamethason 40 mg/dag, IV push, dag 1~4 & dag 11-14

Eerste consolidatieregime: "Cytarabine en Mitoxantron"

• Cytarabine 2 g/m2, IV gedurende 3 uur, elke 12 uur x 10 doses, dagen 1-5
• Mitoxantron 12 mg/m2/dag, IV gedurende 30 minuten, dag 1-2

Tweede consolidatieregime: "Gewijzigde Hyper-CVAD"

• Cyclofosfamide 300 mg/m2, IV gedurende 2 uur, elke 12 uur x 6 doses, dagen 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/dag (maximaal 2 mg/dag), IV gedurende 30 minuten, dag 4 & 11
• Daunorubicine 45 mg/m2/dag, IV gedurende 1 uur, dag 4 & 11
• Dexamethason 40 mg/dag, IV push, dag 1-4 & dag 11-14

De dosis chemotherapeutica (behalve vincristine, dexamethason en etoposide) wordt met 25% verlaagd bij patiënten tussen 50 en 59 jaar; en met 50% bij patiënten van 60 jaar of ouder. Tijdens de consolidatiefase zullen ernstige toxiciteiten (meer dan of gelijk aan graad 3 niet-hematologische toxiciteiten) daaropvolgende dosisverlagingen van 25% tot 50% vereisen, naar goeddunken van de behandelend arts.

Profylaxe van het centrale zenuwstelsel zal worden uitgevoerd door intrathecale toediening van drievoudige middelen (methotrexaat 12 mg, cytarabine 40 mg en hydrocortison 50 mg; in totaal 6 keer).

Na voltooiing van elke inductie- en consolidatiechemotherapie met herstel van het aantal leukocyten en bloedplaatjes, zal dasatinib op een alternatieve manier worden gegeven (100 mg eenmaal daags via de mond gedurende 4 weken).

Dosisaanpassing van dasatinib zal worden uitgevoerd volgens de richtlijnen voor het beheersen van hematologische en niet-hematologische bijwerkingen tijdens de behandeling met dasatinib. Kort,

1. Dosisescalatie is toegestaan ​​bij patiënten zonder hematologische CR (tot 140 mg per dag; 140 mg q.d. of 70 mg b.i.d.).
2. Dosisverlaging (tot 80 mg per dag; 80 mg q.d. of 40 mg b.i.d.) en onderbreking zijn toegestaan ​​na dasatinib-gerelateerde graad 3-4 hematologische toxiciteit of graad 2-4 niet-hematologische toxiciteit.

Dasatinib wordt toegediend tot ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit, zoals bepaald door de behandelend arts.

Patiënten met een HLA-gematchte of geschikte donor ondergaan allogene SCT.

Patiënten zonder donor ondergaan continue consolidatie (tot 4 kuren) en onderhoudstherapie (dasatinib 100 mg eenmaal daags gedurende maximaal 2 jaar zolang de patiënten in hematologische CR blijven met een stabiel MRD-niveau).

Het aantal dasatinib plus conventionele chemotherapie is afhankelijk van de snelheid van het coördinatieproces (voor transplantaties) of de tolerantie van de patiënt (voor niet-transplantaties).

SCT van een HLA-gematchte broer of zus of een geschikt gematchte (minder dan of gelijk aan 2-allel niet-overeenkomende) familie of niet-verwante donor zal worden uitgevoerd volgens het beleid van de deelnemende instellingen. 7 dagen na de laatste dag van de behandeling met dasatinib wordt een voorbereidend regime gestart.

Er is geen profylactische onderhoudsbehandeling met dasatinib gepland na SCT.