Erstlinien-Dasatinib plus konventionelle Chemotherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Ph-positiver ALL (ALL)

Jüngste klinische Studien zu Imatinib in Kombination mit zytotoxischen Wirkstoffen als Erstbehandlung haben eine verbesserte Rate der vollständigen Remission (CR) und ein besseres Ergebnis bei Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph-positive ALL) gezeigt. Zuvor haben wir auch die positive Wirkung einer Interimstherapie mit Imatinib der ersten Wahl auf das Ergebnis einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) bei Erwachsenen mit Ph-positiver ALL gezeigt. Dennoch stirbt ein erheblicher Teil der Patienten weiterhin an den Folgen der Krankheitsprogression. Kürzlich haben wir gezeigt, dass eine Verringerung der BCR-ABL-Transkriptspiegel um mindestens 3 log nach Abschluss der Imatinib-Therapie der stärkste Prädiktor für einen geringeren Rückfall und ein besseres krankheitsfreies Überleben nach allogener SZT ist. Angesichts der Aggressivität und des Wiederauftretens der Krankheit, hauptsächlich als Ergebnis des Auswachsens von Leukämie-Subklonen mit Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen, ist eine verbesserte Strategie zur Induktion einer wirksameren Leukämiezell-Clearance während des Behandlungsverlaufs vor der Transplantation eindeutig erforderlich.

Dasatinib, ein potenter dualer Kinase-Inhibitor der BCR-ABL/SRC-Familie, zeigte eine 325-fach höhere Aktivität gegen natives BCR-ABL im Vergleich zu Imatinib und hat Wirksamkeit gegen alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen mit Ausnahme von T315I gezeigt. Laut der START-L-Studie (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) induzierte Dasatinib (70 mg zweimal täglich) schnelle hämatologische und zytogenetische Reaktionen bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter Ph-Positivität ALL (hämatologische CR-Rate, 33 %; große zytogenetische Ansprechrate, 57 %; zytogenetische CR-Rate, 54 %). Die mediane Dauer eines größeren zytogenetischen Ansprechens betrug jedoch 6,9 Monate. In Anbetracht dieser Resistenzkinetik ist es wahrscheinlich, dass eine Dasatinib-Monotherapie als Erstlinienbehandlung bei Ph-positiver ALL nicht ausreichend ist.

Die allogene SCT kommt eindeutig bestimmten Hochrisikopatienten zugute, z. B. solchen mit Ph-positiver ALL oder solchen, die anfänglich schlecht auf eine Chemotherapie ansprechen, und die langfristigen Überlebensraten mit SCT sind deutlich erhöht, wenn sich Patienten in CR befinden. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass bei Erwachsenen mit ALL die Transplantation von einem passenden, nicht verwandten Spender zu ähnlichen Ergebnissen führen könnte wie die Transplantation von passenden, verwandten Spendern. Während Transplantationen von nicht verwandten Spendern im Allgemeinen mit mehr transplantationsbedingten Komplikationen verbunden sind als Transplantationen von passenden Geschwistern, hat eine kompensatorische Verringerung der Rückfallraten aufgrund eines starken Transplantat-gegen-Leukämie-Effekts die Kluft zwischen den beiden Ansätzen verringert. Darüber hinaus wird die konditionierende allogene SCT mit reduzierter Intensität zunehmend bei Patienten eingesetzt, die aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters oder anderer gleichzeitiger Erkrankungen als schlechte Kandidaten für eine myeloablative konditionierende SCT gelten. Zwei aktuelle Berichte über Patienten, die sich einer Transplantation unter Verwendung eines verwandten oder nicht verwandten Spenders und eines Konditionierungsschemas mit reduzierter Intensität (Fludarabin plus Melphalan) unterzogen, zeigten ein optimistisches Ergebnis in einer Gruppe von Patienten mit ALL, die entweder während der ersten CR ein hohes Risiko hatten oder die transplantiert wurden, nachdem sie a erreicht hatten nachfolgende CR. Kürzlich haben wir durch eine prospektive Analyse (Phase-2-Studie) auch einen Beweis für die positive Rolle der konditionierenden SCT mit reduzierter Intensität für die Behandlung von Hochrisiko-ALL bei Erwachsenen gezeigt, die für eine myeloablative Transplantation mit geringer Leukämiezelllast (insbesondere in der ersten CR) nicht in Frage kommen ). Aus dieser Sicht sollte die Rolle von Dasatinib in erster Linie plus konventioneller Chemotherapie, gefolgt von allogener SZT, im Zeitalter zielgerichteter Medikamente geklärt werden.

Kürzlich legten die Ergebnisse der Phase-3-Studie bei Patienten mit chronisch-chronischer myeloischer Leukämie nahe, dass Dasatinib (100 mg q.d.) insgesamt die günstigste Nutzen-Risiko-Bewertung bietet. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird Dasatinib in dieser Studie einmal täglich in einer Dosis von 100 mg oral verabreicht.

Induktionsschema: "Modifiziertes Hyper-CVAD"

• Cyclophosphamid 300 mg/m2, IV für 2 Stunden, alle 12 Stunden x 6 Dosen, Tage 1-3
• Vincristin 1,4 mg/m2/Tag (maximal 2 mg/Tag), i.v. für 30 Minuten, Tage 4 und 11
• Daunorubicin 45 mg/m2/Tag, i.v. für 1 Stunde, Tage 4 und 11
• Dexamethason 40 mg/Tag, IV-Push, Tage 1–4 und Tage 11–14

Erstes Konsolidierungsschema: „Cytarabin und Mitoxantron“

• Cytarabin 2 g/m2, IV für 3 Stunden, alle 12 Stunden x 10 Dosen, Tage 1-5
• Mitoxantron 12 mg/m2/Tag, i.v. für 30 Minuten, Tage 1-2

Zweites Konsolidierungsregime: „Modified Hyper-CVAD“

• Cyclophosphamid 300 mg/m2, i.v. über 2 Stunden, alle 12 Stunden x 6 Dosen, Tage 1-3
• Vincristin 1,4 mg/m2/Tag (maximal 2 mg/Tag), i.v. für 30 Minuten, Tage 4 und 11
• Daunorubicin 45 mg/m2/Tag, i.v. für 1 Stunde, Tage 4 und 11
• Dexamethason 40 mg/Tag, IV-Push, Tage 1–4 und Tage 11–14

Die Dosis von Chemotherapeutika (außer Vincristin, Dexamethason und Etoposid) wird bei Patienten zwischen 50 und 59 Jahren um 25 % reduziert; und um 50 % bei Patienten ab 60 Jahren. Während der Konsolidierungsphase erfordern schwerwiegende Toxizitäten (mehr als oder gleich nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3) nach Ermessen des behandelnden Arztes nachfolgende Dosisreduktionen um 25 % bis 50 %.

Die Prophylaxe des Zentralnervensystems wird durch intrathekale Verabreichung von Dreifachmitteln (Methotrexat 12 mg, Cytarabin 40 mg und Hydrocortison 50 mg; insgesamt 6-mal) durchgeführt.

Nach Abschluss jeder Induktions- und Konsolidierungschemotherapie mit Erholung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl wird alternativ Dasatinib verabreicht (100 mg einmal täglich oral über 4 Wochen).

Die Dosisanpassung von Dasatinib erfolgt gemäß den Leitlinien für das Management hämatologischer und nicht hämatologischer unerwünschter Ereignisse während der Behandlung mit Dasatinib. Knapp,

1. Bei Patienten ohne hämatologische CR ist eine Dosiseskalation zulässig (auf 140 mg täglich; 140 mg q.d. oder 70 mg 2.d.).
2. Eine Dosisreduktion (auf 80 mg täglich; 80 mg q.d. oder 40 mg 2.d.) und eine Unterbrechung sind nach Dasatinib-bedingter hämatologischer Toxizität Grad 3-4 oder nicht-hämatologischer Toxizität Grad 2-4 zulässig.

Dasatinib wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität, wie vom behandelnden Arzt festgestellt, verabreicht.

Patienten mit einem HLA-passenden oder geeigneten Spender werden einer allogenen SCT unterzogen.

Patienten ohne Spender werden einer kontinuierlichen Konsolidierung (bis zu 4 Zyklen) und einer Erhaltungstherapie (Dasatinib 100 mg einmal täglich für bis zu 2 Jahre) unterzogen, solange die Patienten in einer hämatologischen CR mit stabilem MRD-Spiegel bleiben.

Die Anzahl von Dasatinib plus konventioneller Chemotherapie hängt von der Geschwindigkeit des Koordinationsprozesses (bei Transplantationen) oder der Verträglichkeit des Patienten (bei Nicht-Transplantationen) ab.

SCT von einem HLA-übereinstimmenden Geschwister oder einer geeignet übereinstimmenden (weniger als oder gleich 2-Allel-Nichtübereinstimmung) Familie oder einem nicht verwandten Spender wird gemäß den Richtlinien der teilnehmenden Institutionen durchgeführt. Eine vorbereitende Behandlung wird 7 Tage nach dem letzten Tag der Dasatinib-Behandlung begonnen.

Nach SZT ist keine prophylaktische Dasatinib-Erhaltungstherapie geplant.