Quimioterapia Convencional com Dasatinibe de Primeira Linha em Adultos com LLA Ph-Positiva Recentemente Diagnosticada (ALL)

Ensaios clínicos recentes sobre imatinibe em combinação com agentes citotóxicos como tratamento de primeira linha demonstraram uma taxa de remissão completa (CR) melhorada e um melhor resultado em adultos com leucemia linfoblástica aguda positiva para cromossomo Filadélfia (LLA Ph-positiva). Anteriormente, também demonstramos o impacto positivo da terapia provisória de imatinibe de primeira linha no resultado do transplante alogênico de células-tronco (SCT) em adultos com ALL Ph-positivo. No entanto, uma proporção substancial de pacientes continua a morrer como resultado da progressão da doença. Recentemente, demonstramos que uma redução nos níveis de transcrição BCR-ABL de pelo menos 3 log após a conclusão da terapia com imatinibe foi o preditor mais poderoso de menor recaída e melhor sobrevida livre de doença após SCT alogênico. À luz da agressividade e recorrência da doença, principalmente como resultado do crescimento de subclones leucêmicos com mutações BCR-ABL resistentes ao imatinibe, uma estratégia aprimorada para induzir uma depuração de células leucêmicas mais eficaz durante o tratamento pré-transplante é claramente necessária.

O dasatinibe, um potente inibidor duplo da família BCR-ABL/SRC da quinase, demonstrou atividade 325 vezes maior contra o BCR-ABL nativo em comparação com o imatinibe e demonstrou eficácia contra todas as mutações BCR-ABL resistentes ao imatinibe, com exceção do T315I. De acordo com o estudo START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib), o dasatinib (70 mg duas vezes ao dia) induziu respostas hematológicas e citogenéticas rápidas em uma proporção substancial de pacientes com Ph-positivo resistente ou intolerante ao imatinib ALL (taxa de RC hematológica, 33%; taxa de resposta citogenética maior, 57%; taxa de RC citogenética, 54%). No entanto, a duração média de uma resposta citogenética importante foi de 6,9 ​​meses. Considerando essa cinética de resistência, acredita-se que a monoterapia com dasatinibe não seja suficiente como tratamento de primeira linha para ALL Ph-positivo.

O SCT alogênico claramente beneficia certos pacientes de alto risco, como aqueles com ALL Ph-positivo ou aqueles que apresentam uma resposta inicial ruim à quimioterapia, e as taxas de sobrevida em longo prazo com SCT aumentam acentuadamente quando os pacientes estão em CR. Estudos recentes sugerem que, entre adultos com LLA, o transplante de um doador não aparentado compatível pode produzir resultados semelhantes aos alcançados pelo transplante de doador aparentado compatível. Embora os transplantes de doadores não relacionados sejam geralmente associados a mais complicações relacionadas ao transplante do que os transplantes de irmãos compatíveis, uma diminuição compensatória nas taxas de recaída devido a um forte efeito enxerto versus leucemia reduziu a lacuna entre as duas abordagens. Além disso, SCT alogênico de condicionamento de intensidade reduzida está sendo cada vez mais usado para pacientes que são considerados candidatos ruins para SCT de condicionamento mieloablativo devido à sua idade avançada ou outras condições médicas concomitantes. Dois relatos recentes de pacientes submetidos a transplante usando doador aparentado ou não aparentado e um regime de condicionamento de intensidade reduzida (fludarabina mais melfalano) mostraram um resultado otimista em um grupo de pacientes com LLA de alto risco durante a primeira RC ou que foram transplantados após alcançar um RC subsequente. Recentemente, também demonstramos uma evidência do papel positivo do SCT de condicionamento de intensidade reduzida para o manejo de ALL de adultos de alto risco que são inelegíveis para transplante mieloablativo com baixa carga de células leucêmicas (especialmente na primeira RC) por meio de uma análise prospectiva (estudo de fase 2 ). Desse ponto de vista, o papel do dasatinibe de primeira linha mais a quimioterapia convencional seguida de SCT alogênico deve ser esclarecido na era das drogas direcionadas.

Recentemente, os resultados do estudo de fase 3 em pacientes com leucemia mielóide crônica de fase crônica sugerem que o dasatinibe (100 mg q.d.) oferece a avaliação risco-benefício geral mais favorável. Com base nesses resultados, o dasatinibe será administrado por via oral na dose de 100 mg uma vez ao dia neste estudo.

Regime de indução: "Hiper-CVAD modificado"

• Ciclofosfamida 300 mg/m2, IV por 2 horas, a cada 12 horas x 6 doses, dias 1-3
• Vincristina 1,4 mg/m2/dia (máximo 2 mg/dia), IV por 30 minutos, dias 4 e 11
• Daunorrubicina 45 mg/m2/dia, IV por 1 hora, dias 4 e 11
• Dexametasona 40 mg/dia, IV push, dias 1~4 e dias 11-14

Primeiro esquema de consolidação: "Citarabina e Mitoxantrona"

• Citarabina 2 g/m2, IV por 3 horas, a cada 12 horas x 10 doses, dias 1-5
• Mitoxantrona 12 mg/m2/dia, IV por 30 minutos, dias 1-2

Segundo regime de consolidação: "Hiper-CVAD modificado"

• Ciclofosfamida 300 mg/m2, IV durante 2 horas, a cada 12 horas x 6 doses, dias 1-3
• Vincristina 1,4 mg/m2/dia (máximo 2 mg/dia), IV por 30 minutos, dias 4 e 11
• Daunorrubicina 45 mg/m2/dia, IV por 1 hora, dias 4 e 11
• Dexametasona 40 mg/dia, IV push, dias 1-4 e dias 11-14

A dose dos quimioterápicos (exceto vincristina, dexametasona e etoposídeo) será reduzida em 25% em pacientes com idade entre 50 e 59 anos; e em 50% em pacientes com 60 anos ou mais. Durante a fase de consolidação, toxicidades graves (maior ou igual a toxicidades não hematológicas de grau 3) exigirão reduções de dose subsequentes de 25% a 50%, a critério do médico assistente.

A profilaxia do sistema nervoso central será realizada por administração intratecal de agentes triplos (metotrexato 12 mg, citarabina 40 mg e hidrocortisona 50 mg; 6 vezes no total).

Após a conclusão de cada quimioterapia de indução e consolidação com recuperação das contagens de leucócitos e plaquetas, o dasatinibe será administrado como alternativa (100 mg uma vez ao dia por via oral por 4 semanas).

O ajuste da dose de dasatinibe será realizado de acordo com as diretrizes para gerenciamento de eventos adversos hematológicos e não hematológicos durante o tratamento com dasatinibe. Brevemente,

1. O aumento da dose será permitido em pacientes sem RC hematológica (para 140 mg diariamente; 140 mg q.d. ou 70 mg b.i.d.).
2. A redução da dose (para 80 mg por dia; 80 mg q.d. ou 40 mg b.i.d.) e a interrupção serão permitidas após toxicidade hematológica de graus 3-4 relacionada ao dasatinibe ou toxicidade não hematológica de graus 2-4.

Dasatinib será administrado até a progressão da doença ou toxicidade intolerável, conforme determinado pelo médico assistente.

Pacientes com um doador HLA compatível ou adequado serão submetidos a SCT alogênico.

Pacientes sem doador serão submetidos a consolidação contínua (até 4 ciclos) e terapia de manutenção (dasatinibe 100 mg uma vez ao dia por até 2 anos, desde que os pacientes permaneçam em CR hematológica com nível DRM estável).

O número de dasatinibe mais quimioterapia convencional dependerá da velocidade do processo de coordenação (para transplantes) ou da tolerabilidade do paciente (para não transplantes).

O SCT de um irmão HLA compatível ou de uma família adequadamente compatível (menos ou igual a 2 alelos incompatíveis) ou de um doador não aparentado será realizado de acordo com as políticas das instituições participantes. Um regime preparatório será iniciado 7 dias após o último dia do tratamento com dasatinibe.

Nenhuma terapia profilática de manutenção com dasatinibe está planejada após SCT.