Førstelinje Dasatinib Plus konvensjonell kjemoterapi hos voksne med nylig diagnostisert Ph-positiv ALL (ALL)

Nylige kliniske studier på imatinib i kombinasjon med cytotoksiske midler som frontlinjebehandling har vist en forbedret fullstendig remisjon (CR) rate og et bedre resultat hos voksne med Philadelphia kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi (Ph-positiv ALL). Tidligere har vi også vist den positive effekten av førstelinjebehandling med imatinib på utfallet av allogen stamcelletransplantasjon (SCT) hos voksne med Ph-positiv ALL. Likevel fortsetter en betydelig andel av pasientene å dø som følge av sykdomsprogresjon. Nylig viste vi at en reduksjon i BCR-ABL-transkripsjonsnivåer på minst 3 log etter fullføring av imatinib-terapi ble funnet å være den kraftigste prediktoren for lavere tilbakefall og bedre sykdomsfri overlevelse etter allogen SCT. I lys av sykdoms aggressivitet og tilbakefall, hovedsakelig som et resultat av utveksten av leukemiske subkloner med imatinib-resistente BCR-ABL-mutasjoner, er det klart nødvendig med en forbedret strategi for å indusere mer effektiv clearance av leukemiske celler under pretransplantasjonsbehandlingsforløpet.

Dasatinib, en potent dobbel BCR-ABL/SRC-familie kinasehemmer, viste 325 ganger større aktivitet mot naturlig BCR-ABL sammenlignet med imatinib og har vist effekt mot alle imatinib-resistente BCR-ABL-mutasjoner med unntak av T315I. I følge START-L-studien (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) induserte dasatinib (70 mg to ganger daglig) raske hematologiske og cytogenetiske responser hos en betydelig andel av pasientene med imatinib-resistente eller intolerante Ph-positive. ALL (hematologisk CR-rate, 33 %; major cytogenetisk responsrate, 57 %; cytogenetisk CR-rate, 54 %). Imidlertid var median varighet av en større cytogenetisk respons 6,9 måneder. Tatt i betraktning denne resistenskinetikken, anses det som sannsynlig at dasatinib monoterapi ikke er tilstrekkelig som førstelinjebehandling for Ph-positiv ALL.

Allogen SCT er klart til fordel for visse høyrisikopasienter, slik som de med Ph-positiv ALL eller de som viser en dårlig initial respons på kjemoterapi, og langsiktige overlevelsesrater med SCT er markant økt når pasienter er i CR. Nyere studier tyder på at blant voksne med ALL kan transplantasjon fra en matchet urelatert donor gi resultater som ligner på de som oppnås ved matchet relatert donortransplantasjon. Mens urelaterte donortransplantasjoner generelt er assosiert med flere transplantasjonsrelaterte komplikasjoner enn matchede søskentransplantasjoner, har en kompenserende reduksjon i tilbakefallsrater på grunn av en sterk graft-versus-leukemi-effekt redusert gapet mellom de to tilnærmingene. I tillegg blir allogen SCT med redusert intensitet i økende grad brukt for pasienter som anses som dårlige kandidater for myeloablativ kondisjonering SCT på grunn av deres høye alder eller andre samtidige medisinske tilstander. To nylige rapporter om pasienter som gjennomgikk en transplantasjon med relatert eller urelatert donor og et kondisjoneringsregime med redusert intensitet (fludarabin pluss melfalan) viste et optimistisk resultat i en gruppe pasienter med ALL enten med høy risiko under første CR eller som ble transplantert etter å ha oppnådd en påfølgende CR. Nylig demonstrerte vi også et bevis på positiv rolle av redusert intensitet kondisjonering SCT for håndtering av høyrisiko voksne ALL som ikke er kvalifisert for myeloablativ transplantasjon med lav leukemicellebyrde (spesielt i første CR) gjennom en prospektiv analyse (fase 2 studie ). Fra dette synspunktet bør rollen til førstelinje dasatinib pluss konvensjonell kjemoterapi etterfulgt av allogen SCT avklares i en tid med målrettede legemidler.

Nylig antyder resultatene fra fase 3-studien hos pasienter med kronisk fase-kronisk myeloisk leukemi at dasatinib (100 mg q.d.) gir den mest gunstige generelle nytte-risikovurderingen. På grunnlag av disse resultatene vil dasatinib gis oralt med 100 mg én gang daglig i denne studien.

Induksjonsregime: "Modified Hyper-CVAD"

• Cyklofosfamid 300 mg/m2, IV i 2 timer, hver 12. time x 6 doser, dag 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/dag (maksimalt 2 mg/dag), IV i 30 minutter, dag 4 og 11
• Daunorubicin 45 mg/m2/dag, IV i 1 time, dag 4 og 11
• Deksametason 40 mg/dag, IV-push, dag 1-4 og dag 11-14

Første konsolideringsregime: "Cytarabin og Mitoxantrone"

• Cytarabin 2 g/m2, IV i 3 timer, hver 12. time x 10 doser, dag 1-5
• Mitoxantron 12 mg/m2/dag, IV i 30 minutter, dag 1-2

Andre konsolideringsregime: "Modified Hyper-CVAD"

• Cyklofosfamid 300 mg/m2, IV over 2 timer, hver 12. time x 6 doser, dag 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/dag (maksimalt 2 mg/dag), IV i 30 minutter, dag 4 og 11
• Daunorubicin 45 mg/m2/dag, IV i 1 time, dag 4 og 11
• Deksametason 40 mg/dag, IV-push, dag 1-4 og dag 11-14

Dose av kjemoterapeutika (unntatt vinkristin, deksametason og etoposid) vil reduseres med 25 % hos pasienter i alderen 50 til 59 år; og med 50 % hos pasienter 60 år eller eldre. Under konsolideringsfasen vil alvorlig toksisitet (mer enn eller lik grad 3 ikke-hematologisk toksisitet) kreve påfølgende dosereduksjoner på 25 % til 50 % etter den behandlende legens skjønn.

Sentralnervesystemprofylakse vil bli utført ved intratekalt administrering av trippelmidler (metotreksat 12 mg, cytarabin 40 mg og hydrokortison 50 mg; 6 ganger totalt).

Etter fullføring av hver induksjons- og konsolideringskjemoterapi med gjenvinning av leukocytt- og blodplatetall, vil dasatinib gis som en alternativ måte (100 mg én gang daglig gjennom munnen i 4 uker).

Dosejustering av dasatinib vil bli utført i henhold til retningslinjene for håndtering av hematologiske og ikke-hematologiske bivirkninger under behandling med dasatinib. Kort,

1. Doseeskalering vil være tillatt hos pasienter uten hematologisk CR (til 140 mg daglig; 140 mg q.d. eller 70 mg b.i.d.).
2. Dosereduksjon (til 80 mg daglig; 80 mg q.d. eller 40 mg b.i.d.) og avbrudd vil være tillatt etter dasatinib-relatert grad 3-4 hematologisk toksisitet eller grad 2-4 ikke-hematologisk toksisitet.

Dasatinib vil bli administrert inntil sykdomsprogresjon eller utålelig toksisitet, som bestemt av behandlende lege.

Pasienter med en HLA-matchet eller egnet donor vil gjennomgå allogen SCT.

Pasienter uten donor vil gjennomgå kontinuerlig konsolidering (opptil 4 kurer) og vedlikeholdsbehandling (dasatinib 100 mg én gang daglig i opptil 2 år så lenge pasientene forblir i hematologisk CR med stabilt MRD-nivå).

Antallet dasatinib pluss konvensjonell kjemoterapi vil være avhengig av hastigheten på koordinasjonsprosessen (for transplantasjoner) eller pasientens tolerabilitet (for ikke-transplanterte).

SCT fra en HLA-matchet søsken eller en passende matchet (mindre enn eller lik 2-allel mismatched) familie eller urelatert donor vil bli utført i henhold til retningslinjene til de deltakende institusjonene. Et forberedende regime vil bli startet 7 dager etter siste dag av dasatinib-behandlingen.

Det er ikke planlagt noen profylaktisk vedlikeholdsbehandling med dasatinib etter SCT.