Första linjens Dasatinib Plus konventionell kemoterapi hos vuxna med nydiagnostiserade Ph-positiva ALL (ALL)

Nyligen genomförda kliniska prövningar av imatinib i kombination med cytotoxiska medel som en frontlinjebehandling, har visat en förbättrad fullständig remission (CR)-frekvens och ett bättre resultat hos vuxna med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph-positiv ALL). Tidigare har vi också visat den positiva effekten av första linjens imatinib interimterapi på resultatet av allogen stamcellstransplantation (SCT) hos vuxna med Ph-positiv ALL. Ändå fortsätter en betydande del av patienterna att dö till följd av sjukdomsprogression. Nyligen visade vi att en minskning av BCR-ABL-transkriptnivåer på minst 3 log efter avslutad imatinib-terapi visade sig vara den mest kraftfulla prediktorn för lägre återfall och bättre sjukdomsfri överlevnad efter allogen SCT. Mot bakgrund av sjukdomens aggressivitet och återfall, främst som ett resultat av utväxten av leukemiska subkloner med imatinib-resistenta BCR-ABL-mutationer, behövs en förbättrad strategi för att inducera effektivare clearance av leukemiska celler under behandlingsförloppet före transplantation.

Dasatinib, en potent dubbel BCR-ABL/SRC-kinashämmare av familjen, visade 325 gånger högre aktivitet mot naturligt BCR-ABL jämfört med imatinib och har visat effekt mot alla imatinib-resistenta BCR-ABL-mutationer med undantag av T315I. Enligt START-L-studien (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) inducerade dasatinib (70 mg två gånger dagligen) snabba hematologiska och cytogenetiska svar hos en betydande del av patienterna med imatinib-resistenta eller intoleranta Ph-positiva ALL (hematologisk CR-frekvens, 33 %; major cytogenetisk svarsfrekvens, 57 %; cytogenetisk CR-frekvens, 54 %). Mediandurationen för ett större cytogenetiskt svar var dock 6,9 månader. Med tanke på denna resistenskinetik anses det troligt att monoterapi med dasatinib inte är tillräcklig som förstahandsbehandling för Ph-positivt ALL.

Allogen SCT gynnar tydligt vissa högriskpatienter, såsom de med Ph-positivt ALL eller de som visar ett dåligt initialt svar på kemoterapi, och långtidsöverlevnaden med SCT ökar markant när patienterna är i CR. Nyligen genomförda studier tyder på att bland vuxna med ALL, kan transplantation från en matchad obesläktad donator ge resultat liknande de som uppnås genom matchad relaterad donatortransplantation. Medan icke-relaterade donatortransplantationer i allmänhet är förknippade med fler transplantationsrelaterade komplikationer än matchade syskontransplantationer, har en kompenserande minskning av återfallsfrekvensen på grund av en stark transplantat-versus-leukemieffekt minskat klyftan mellan de två tillvägagångssätten. Dessutom används allogen SCT med reducerad intensitet alltmer för patienter som anses vara dåliga kandidater för myeloablativ konditionering SCT på grund av deras höga ålder eller andra samtidiga medicinska tillstånd. Två färska rapporter om patienter som genomgick en transplantation med besläktad eller obesläktad donator och en konditioneringsregim med reducerad intensitet (fludarabin plus melfalan) visade ett optimistiskt resultat i en grupp patienter med ALL, antingen med hög risk under första CR eller som transplanterades efter att ha uppnått en efterföljande CR. Nyligen visade vi också ett bevis på positiv roll av reducerad intensitetskonditionering SCT för hantering av högrisk vuxna ALL som inte är kvalificerade för myeloablativ transplantation med låg leukemicellbörda (särskilt i första CR) genom en prospektiv analys (fas 2-studie ). Ur denna synvinkel bör rollen av första linjens dasatinib plus konventionell kemoterapi följt av allogen SCT klargöras i en tid präglad av riktade läkemedel.

Nyligen tyder resultaten av fas 3-studien på patienter med kronisk fas-kronisk myeloisk leukemi på att dasatinib (100 mg q.d.) erbjuder den mest fördelaktiga övergripande nytta-riskbedömningen. Baserat på dessa resultat kommer dasatinib att administreras oralt med 100 mg en gång om dagen i denna studie.

Induktionskur: "Modifierad Hyper-CVAD"

• Cyklofosfamid 300 mg/m2, IV i 2 timmar, var 12:e timme x 6 doser, dag 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/dag (max 2 mg/dag), IV i 30 minuter, dag 4 & 11
• Daunorubicin 45 mg/m2/dag, IV i 1 timme, dag 4 och 11
• Dexametason 40 mg/dag, IV push, dag 1~4 & dag 11-14

Första konsolideringsregimen: "Cytarabin och Mitoxantron"

• Cytarabin 2 g/m2, IV i 3 timmar, var 12:e timme x 10 doser, dag 1-5
• Mitoxantron 12 mg/m2/dag, IV i 30 minuter, dag 1-2

Andra konsolideringsregimen: "Modified Hyper-CVAD"

• Cyklofosfamid 300 mg/m2, IV under 2 timmar, var 12:e timme x 6 doser, dag 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/dag (max 2 mg/dag), IV i 30 minuter, dag 4 & 11
• Daunorubicin 45 mg/m2/dag, IV i 1 timme, dag 4 och 11
• Dexametason 40 mg/dag, IV push, dag 1-4 och dag 11-14

Dosen av kemoterapeutiska läkemedel (förutom vinkristin, dexametason och etoposid) kommer att minskas med 25 % hos patienter mellan 50 och 59 år; och med 50 % hos patienter 60 år eller äldre. Under konsolideringsfasen kommer allvarliga toxiciteter (mer än eller lika med grad 3 icke-hematologiska toxiciteter) att kräva efterföljande dosreduktioner med 25 % till 50 % enligt den behandlande läkarens bedömning.

Profylax för det centrala nervsystemet kommer att utföras genom intratekalt administrering av trippelmedel (metotrexat 12 mg, cytarabin 40 mg och hydrokortison 50 mg; totalt 6 gånger).

Efter avslutad induktion och konsolideringskemoterapi med återhämtning av leukocyt- och trombocytantal, kommer dasatinib att ges som ett alternativt sätt (100 mg en gång dagligen genom munnen i 4 veckor).

Dosjustering av Dasatinib kommer att utföras enligt riktlinjerna för hantering av hematologiska och icke-hematologiska biverkningar under behandling med dasatinib. I korthet,

1. Dosökning kommer att tillåtas hos patienter utan hematologisk CR (till 140 mg dagligen; 140 mg dagligen eller 70 mg dagligen).
2. Dosreduktion (till 80 mg dagligen; 80 mg dagligen eller 40 mg b.i.d.) och avbrott kommer att tillåtas efter dasatinib-relaterad hematologisk toxicitet av grad 3-4 eller icke-hematologisk toxicitet av grad 2-4.

Dasatinib kommer att administreras tills sjukdomsprogression eller outhärdlig toxicitet, enligt bedömning av den behandlande läkaren.

Patienter med en HLA-matchad eller lämplig donator kommer att genomgå allogen SCT.

Patienter utan donator kommer att genomgå kontinuerlig konsolidering (upp till 4 kurer) och underhållsbehandling (dasatinib 100 mg en gång dagligen i upp till 2 år så länge som patienterna förblir i hematologisk CR med stabil MRD-nivå).

Antalet dasatinib plus konventionell kemoterapi kommer att vara beroende av hastigheten på koordinationsprocessen (för transplantationer) eller patientens tolerabilitet (för icke-transplantationer).

SCT från ett HLA-matchat syskon eller en lämpligt matchad (mindre än eller lika med 2-allel felmatchad) familj eller obesläktad givare kommer att utföras i enlighet med policyerna för de deltagande institutionerna. En förberedande regim kommer att påbörjas 7 dagar efter den sista dagen av dasatinib-behandlingen.

Ingen profylaktisk underhållsbehandling med dasatinib är planerad efter SCT.