Dasatinib de primera línea más quimioterapia convencional en adultos con LLA Ph positiva recién diagnosticada (ALL)

Ensayos clínicos recientes sobre imatinib en combinación con agentes citotóxicos como tratamiento de primera línea han demostrado una mejor tasa de remisión completa (RC) y un mejor resultado en adultos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph-positiva). Anteriormente, también demostramos el impacto positivo de la terapia provisional de primera línea con imatinib en el resultado del trasplante alogénico de células madre (SCT, por sus siglas en inglés) en adultos con LLA Ph positiva. Sin embargo, una proporción sustancial de pacientes continúa falleciendo como resultado de la progresión de la enfermedad. Recientemente, demostramos que una reducción en los niveles de transcripción de BCR-ABL de al menos 3 log después de completar la terapia con imatinib resultó ser el predictor más poderoso de una menor recaída y una mejor supervivencia libre de enfermedad después del SCT alogénico. A la luz de la agresividad y la recurrencia de la enfermedad, principalmente como resultado del crecimiento de subclones leucémicos con mutaciones BCR-ABL resistentes a imatinib, claramente se necesita una estrategia mejorada para inducir una eliminación de células leucémicas más efectiva durante el curso del tratamiento previo al trasplante.

Dasatinib, un potente inhibidor dual de la cinasa de la familia BCR-ABL/SRC, demostró una actividad 325 veces mayor contra BCR-ABL nativo en comparación con imatinib y ha demostrado eficacia contra todas las mutaciones BCR-ABL resistentes a imatinib con la excepción de T315I. Según el ensayo START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib), dasatinib (70 mg dos veces al día) indujo respuestas hematológicas y citogenéticas rápidas en una proporción sustancial de pacientes con Ph positivo resistentes o intolerantes a imatinib. LLA (tasa de RC hematológica, 33 %; tasa de respuesta citogenética mayor, 57 %; tasa de RC citogenética, 54 %). Sin embargo, la mediana de duración de una respuesta citogenética importante fue de 6,9 ​​meses. Teniendo en cuenta esta cinética de resistencia, se considera probable que la monoterapia con dasatinib no sea suficiente como tratamiento de primera línea para la LLA Ph positiva.

El SCT alogénico claramente beneficia a ciertos pacientes de alto riesgo, como aquellos con LLA Ph positiva o aquellos que muestran una respuesta inicial deficiente a la quimioterapia, y las tasas de supervivencia a largo plazo con SCT aumentan notablemente cuando los pacientes están en CR. Estudios recientes sugieren que entre los adultos con LLA, el trasplante de un donante no emparentado compatible podría producir resultados similares a los logrados por el trasplante de un donante emparentado compatible. Si bien los trasplantes de donantes no emparentados generalmente se asocian con más complicaciones relacionadas con el trasplante que los trasplantes de hermanos compatibles, una disminución compensatoria en las tasas de recaída debido a un fuerte efecto de injerto contra leucemia ha reducido la brecha entre los dos enfoques. Además, el SCT alogénico de acondicionamiento de intensidad reducida se usa cada vez más para pacientes que se consideran malos candidatos para el SCT de acondicionamiento mieloablativo debido a su edad avanzada u otras afecciones médicas concurrentes. Dos informes recientes de pacientes que se sometieron a un trasplante con un donante relacionado o no relacionado y un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (fludarabina más melfalán) mostraron un resultado optimista en un grupo de pacientes con LLA en alto riesgo durante la primera RC o que fueron trasplantados después de lograr un CR posterior. Recientemente, también demostramos una evidencia del papel positivo del SCT de acondicionamiento de intensidad reducida para el tratamiento de la LLA de adultos de alto riesgo que no son elegibles para el trasplante mieloablativo con baja carga de células leucémicas (especialmente en la primera RC) a través de un análisis prospectivo (estudio de fase 2 ). Desde este punto de vista, el papel de dasatinib de primera línea más quimioterapia convencional seguida de SCT alogénico debe aclararse en la era de los medicamentos dirigidos.

Recientemente, los resultados del estudio de fase 3 en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica sugieren que dasatinib (100 mg una vez al día) ofrece la evaluación general de riesgo-beneficio más favorable. Sobre la base de estos resultados, dasatinib se administrará por vía oral a razón de 100 mg una vez al día en este estudio.

Régimen de inducción: "Hiper-CVAD Modificado"

• Ciclofosfamida 300 mg/m2, IV por 2 horas, cada 12 horas x 6 dosis, días 1-3
• Vincristina 1,4 mg/m2/día (máximo 2 mg/día), IV durante 30 minutos, días 4 y 11
• Daunorubicina 45 mg/m2/día, IV durante 1 hora, días 4 y 11
• Dexametasona 40 mg/día, bolo IV, días 1~4 y días 11-14

Primer régimen de consolidación: "Citarabina y Mitoxantrona"

• Citarabina 2 g/m2, IV por 3 horas, cada 12 horas x 10 dosis, días 1-5
• Mitoxantrona 12 mg/m2/día, IV durante 30 minutos, días 1-2

Segundo régimen de consolidación: "Hiper-CVAD Modificado"

• Ciclofosfamida 300 mg/m2, IV durante 2 horas, cada 12 horas x 6 dosis, días 1-3
• Vincristina 1,4 mg/m2/día (máximo 2 mg/día), IV durante 30 minutos, días 4 y 11
• Daunorubicina 45 mg/m2/día, IV durante 1 hora, días 4 y 11
• Dexametasona 40 mg/día, bolo IV, días 1-4 y días 11-14

La dosis de fármacos quimioterápicos (excepto vincristina, dexametasona y etopósido) se reducirá en un 25 % en pacientes de 50 a 59 años; y en un 50% en pacientes de 60 años o más. Durante la fase de consolidación, las toxicidades graves (más o igual que las toxicidades no hematológicas de grado 3) requerirán reducciones posteriores de la dosis del 25% al ​​50% a discreción del médico tratante.

La profilaxis del sistema nervioso central se realizará mediante la administración intratecal de agentes triples (metotrexato 12 mg, citarabina 40 mg e hidrocortisona 50 mg; 6 veces en total).

Después de completar cada quimioterapia de inducción y consolidación con recuperación de los recuentos de leucocitos y plaquetas, se administrará dasatinib como una forma alternativa (100 mg una vez al día por vía oral durante 4 semanas).

El ajuste de la dosis de dasatinib se realizará de acuerdo con las pautas para el manejo de eventos adversos hematológicos y no hematológicos durante el tratamiento con dasatinib. Brevemente,

1. Se permitirá el aumento de la dosis en pacientes sin RC hematológica (a 140 mg diarios; 140 mg una vez al día o 70 mg dos veces al día).
2. Se permitirá la reducción de la dosis (a 80 mg diarios; 80 mg una vez al día o 40 mg dos veces al día) y la interrupción después de toxicidad hematológica de grados 3-4 relacionada con dasatinib o toxicidad no hematológica de grados 2-4.

Dasatinib se administrará hasta progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable, según lo determine el médico tratante.

Los pacientes con un donante HLA compatible o adecuado se someterán a un SCT alogénico.

Los pacientes sin donante se someterán a una consolidación continua (hasta 4 ciclos) y a una terapia de mantenimiento (dasatinib 100 mg una vez al día durante un máximo de 2 años, siempre que los pacientes permanezcan en CR hematológica con un nivel de MRD estable).

El número de dasatinib más quimioterapia convencional dependerá de la velocidad del proceso de coordinación (para trasplantes) o de la tolerabilidad del paciente (para no trasplantes).

El SCT de un hermano HLA compatible o de una familia con compatibilidad adecuada (menor o igual a 2 alelos incompatibles) o de un donante no emparentado se realizará de acuerdo con las políticas de las instituciones participantes. Se iniciará un régimen preparatorio 7 días después del último día del tratamiento con dasatinib.

No se planea una terapia profiláctica de mantenimiento con dasatinib después de SCT.