Дазатиниб плюс традиционная химиотерапия первой линии у взрослых с впервые диагностированным Ph-положительным ОЛЛ (ALL)

Недавние клинические испытания иматиниба в сочетании с цитотоксическими агентами в качестве терапии первой линии продемонстрировали улучшение показателей полной ремиссии (ПР) и лучший исход у взрослых с острым лимфобластным лейкозом с филадельфийской хромосомой (Ph-положительный ОЛЛ). Ранее мы также продемонстрировали положительное влияние промежуточной терапии иматинибом первой линии на исход аллогенной трансплантации стволовых клеток (ТСК) у взрослых с Ph-положительным ОЛЛ. Тем не менее значительная часть больных продолжает умирать в результате прогрессирования заболевания. Недавно мы продемонстрировали, что снижение уровня транскриптов BCR-ABL не менее чем на 3 log после завершения терапии иматинибом оказалось наиболее мощным предиктором меньшего количества рецидивов и лучшей безрецидивной выживаемости после аллогенной ТСК. В свете агрессивности заболевания и рецидивов, в основном в результате роста лейкозных субклонов с резистентными к иматинибу мутациями BCR-ABL, явно необходима улучшенная стратегия для индукции более эффективного клиренса лейкозных клеток во время курса лечения перед трансплантацией.

Дазатиниб, мощный двойной ингибитор киназ семейства BCR-ABL/SRC, продемонстрировал в 325 раз большую активность в отношении нативного BCR-ABL по сравнению с иматинибом и продемонстрировал эффективность в отношении всех резистентных к иматинибу мутаций BCR-ABL, за исключением T315I. Согласно исследованию START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib), дазатиниб (70 мг два раза в день) вызывал быстрый гематологический и цитогенетический ответ у значительной части пациентов с резистентностью к иматинибу или непереносимостью Ph-положительных пациентов. ВСЕ (гематологическая частота полного ответа, 33%; частота основного цитогенетического ответа, 57%; частота цитогенетического полного ответа, 54%). Однако средняя продолжительность основного цитогенетического ответа составила 6,9 мес. Учитывая эту кинетику резистентности, представляется вероятным, что монотерапия дазатинибом недостаточна в качестве терапии первой линии для Ph-положительного ОЛЛ.

Аллогенная СКТ явно приносит пользу некоторым пациентам с высоким риском, таким как пациенты с Ph-положительным ОЛЛ или пациенты с плохим первоначальным ответом на химиотерапию, а показатели долгосрочной выживаемости при СКТ заметно увеличиваются, когда пациенты находятся в ПР. Недавние исследования показывают, что у взрослых с ОЛЛ трансплантация от совместимого неродственного донора может давать результаты, аналогичные тем, которые достигаются при трансплантации от совместимого родственного донора. В то время как трансплантация от неродственного донора, как правило, связана с большим количеством осложнений, связанных с трансплантацией, чем трансплантация от родственных братьев и сестер, компенсаторное снижение частоты рецидивов из-за сильного эффекта «трансплантат против лейкемии» сократило разрыв между этими двумя подходами. Кроме того, аллогенная ТСК с пониженной интенсивностью кондиционирования все чаще используется для пациентов, которые считаются плохими кандидатами на миелоаблативную кондиционирующую ТСК из-за их преклонного возраста или других сопутствующих заболеваний. Два недавних сообщения о пациентах, перенесших трансплантацию с использованием родственного или неродственного донора и режима кондиционирования пониженной интенсивности (флударабин плюс мелфалан), показали оптимистичный результат в группе пациентов с ОЛЛ, либо с высоким риском во время первой CR, либо с трансплантацией после достижения последующий КР. Недавно мы также продемонстрировали доказательства положительной роли кондиционирующей ТСК с пониженной интенсивностью для лечения ОЛЛ высокого риска у взрослых, которым противопоказана миелоаблативная трансплантация с низкой лейкемической клеточной массой (особенно при первом CR) с помощью проспективного анализа (исследование фазы 2). ). С этой точки зрения роль дазатиниба первой линии в сочетании с традиционной химиотерапией с последующей аллогенной ТСК следует уточнить в эпоху таргетных препаратов.

Недавние результаты исследования фазы 3 у пациентов с хроническим хроническим миелоидным лейкозом позволяют предположить, что дазатиниб (100 мг 1 раз в сутки) предлагает наиболее благоприятную общую оценку пользы и риска. На основании этих результатов в этом исследовании дазатиниб будет вводиться перорально в дозе 100 мг один раз в день.

Режим индукции: «Модифицированный Hyper-CVAD»

• Циклофосфамид 300 мг/м2, в/в в течение 2 часов, каждые 12 часов x 6 доз, дни 1-3
• Винкристин 1,4 мг/м2/день (максимум 2 мг/день), внутривенно в течение 30 минут, дни 4 и 11
• Даунорубицин 45 мг/м2/день, внутривенно в течение 1 часа, дни 4 и 11
• Дексаметазон 40 мг/день, внутривенно, дни 1-4 и дни 11-14

Первая схема консолидации: «Цитарабин и митоксантрон».

• Цитарабин 2 г/м2, в/в в течение 3 часов, каждые 12 часов x 10 доз, дни 1-5
• Митоксантрон 12 мг/м2/сут, в/в в течение 30 минут, дни 1-2

Второй режим консолидации: «Модифицированный Hyper-CVAD».

• Циклофосфамид 300 мг/м2, внутривенно в течение 2 часов, каждые 12 часов x 6 доз, дни 1-3
• Винкристин 1,4 мг/м2/день (максимум 2 мг/день), внутривенно в течение 30 минут, дни 4 и 11
• Даунорубицин 45 мг/м2/день, внутривенно в течение 1 часа, дни 4 и 11
• Дексаметазон 40 мг/день, внутривенно, дни 1-4 и дни 11-14

Доза химиотерапевтических препаратов (кроме винкристина, дексаметазона и этопозида) будет снижена на 25% у пациентов в возрасте от 50 до 59 лет; и на 50% у пациентов 60 лет и старше. Во время фазы консолидации серьезная токсичность (более или равная негематологической токсичности 3 степени) потребует последующего снижения дозы на 25–50 % по усмотрению лечащего врача.

Профилактика ЦНС будет проводиться путем интратекального введения тройных препаратов (метотрексат 12 мг, цитарабин 40 мг и гидрокортизон 50 мг; всего 6 раз).

После завершения каждой индукционной и консолидирующей химиотерапии с восстановлением количества лейкоцитов и тромбоцитов в качестве альтернативы будет назначен дазатиниб (100 мг один раз в день внутрь в течение 4 недель).

Коррекция дозы дазатиниба будет проводиться в соответствии с рекомендациями по лечению гематологических и негематологических нежелательных явлений во время лечения дазатинибом. Кратко,

1. Увеличение дозы будет разрешено у пациентов без гематологического CR (до 140 мг в день; 140 мг 4 раза в сутки или 70 мг 2 раза в сутки).
2. Снижение дозы (до 80 мг в сутки; 80 мг 4 раза в сутки или 40 мг 2 раза в сутки) и прекращение приема будут разрешены после гематологической токсичности 3–4 степени, связанной с дазатинибом, или негематологической токсичности 2–4 степени.

Дазатиниб будет вводиться до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности, как это будет определено лечащим врачом.

Пациентам с HLA-совместимым или подходящим донором будет проведена аллогенная СКТ.

Пациентам без донора будет проводиться постоянная консолидация (до 4 курсов) и поддерживающая терапия (дазатиниб 100 мг 1 раз в сутки в течение до 2 лет, пока пациенты остаются в гематологической ПР со стабильным уровнем МОБ).

Количество дазатиниба плюс традиционная химиотерапия будет зависеть от скорости процесса координации (для трансплантатов) или переносимости пациентом (для нетрансплантатов).

SCT от HLA-совместимого брата или сестры или подходящего совместимого (менее или равного 2-аллельному несовпадению) семьи или неродственного донора будет выполняться в соответствии с политикой участвующих учреждений. Подготовительный режим будет начат через 7 дней после последнего дня лечения дазатинибом.

После ТГСК профилактическая поддерживающая терапия дазатинибом не планируется.