Dasatinib più chemioterapia convenzionale di prima linea negli adulti con LLA Ph-positiva di nuova diagnosi (ALL)

Recenti studi clinici su imatinib in combinazione con agenti citotossici come trattamento di prima linea, hanno dimostrato un miglioramento del tasso di remissione completa (CR) e un esito migliore negli adulti con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph-positiva). In precedenza, abbiamo anche dimostrato l'impatto positivo della terapia provvisoria con imatinib di prima linea sull'esito del trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) negli adulti con LLA Ph-positiva. Tuttavia, una parte sostanziale dei pazienti continua a morire a causa della progressione della malattia. Recentemente, abbiamo dimostrato che una riduzione dei livelli del trascritto BCR-ABL di almeno 3 log dopo il completamento della terapia con imatinib è risultata essere il più potente predittore di minore recidiva e migliore sopravvivenza libera da malattia dopo SCT allogenico. Alla luce dell'aggressività e della recidiva della malattia, principalmente come risultato della crescita di subcloni leucemici con mutazioni BCR-ABL resistenti a imatinib, è chiaramente necessaria una strategia migliorata per indurre una clearance delle cellule leucemiche più efficace durante il corso del trattamento pre-trapianto.

Dasatinib, un potente doppio inibitore della chinasi della famiglia BCR-ABL/SRC, ha dimostrato un'attività 325 volte maggiore contro BCR-ABL nativo rispetto a imatinib e ha mostrato efficacia contro tutte le mutazioni BCR-ABL resistenti a imatinib ad eccezione di T315I. Secondo lo studio START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib), dasatinib (70 mg due volte al giorno) ha indotto risposte ematologiche e citogenetiche rapide in una percentuale sostanziale di pazienti con Ph-positivo resistente o intollerante a imatinib LLA (tasso di CR ematologica, 33%; tasso di risposta citogenetica maggiore, 57%; tasso di CR citogenetica, 54%). Tuttavia, la durata mediana di una risposta citogenetica maggiore è stata di 6,9 mesi. Considerando questa cinetica di resistenza, si ritiene probabile che la monoterapia con dasatinib non sia sufficiente come trattamento di prima linea per la LLA Ph-positiva.

Il SCT allogenico avvantaggia chiaramente alcuni pazienti ad alto rischio, come quelli con LLA Ph-positiva o quelli che mostrano una scarsa risposta iniziale alla chemioterapia, e i tassi di sopravvivenza a lungo termine con SCT sono notevolmente aumentati quando i pazienti sono in CR. Studi recenti suggeriscono che tra gli adulti affetti da LLA, il trapianto da un donatore compatibile non correlato potrebbe produrre risultati simili a quelli ottenuti dal trapianto da donatore compatibile compatibile. Mentre i trapianti da donatore non imparentato sono generalmente associati a più complicanze correlate al trapianto rispetto ai trapianti di fratelli accoppiati, una diminuzione compensativa dei tassi di recidiva dovuta a un forte effetto del trapianto contro la leucemia ha ridotto il divario tra i due approcci. Inoltre, il SCT allogenico con condizionamento a intensità ridotta viene sempre più utilizzato per i pazienti che sono considerati candidati scarsi per il SCT con condizionamento mieloablativo a causa della loro età avanzata o di altre condizioni mediche concomitanti. Due recenti segnalazioni di pazienti sottoposti a trapianto utilizzando un donatore correlato o non correlato e un regime di condizionamento a intensità ridotta (fludarabina più melfalan) hanno mostrato un esito ottimistico in un gruppo di pazienti con ALL ad alto rischio durante la prima CR o che sono stati trapiantati dopo aver raggiunto un successiva CR. Recentemente, abbiamo anche dimostrato un ruolo positivo del condizionamento a intensità ridotta SCT per la gestione della LLA adulta ad alto rischio che non è ammissibile al trapianto mieloablativo con basso carico di cellule leucemiche (specialmente nella prima CR) attraverso un'analisi prospettica (studio di fase 2 ). Da questo punto di vista, dovrebbe essere chiarito il ruolo del dasatinib di prima linea più chemioterapia convenzionale seguita da SCT allogenico nell'era dei farmaci mirati.

Recentemente, i risultati dello studio di fase 3 in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica suggeriscono che dasatinib (100 mg q.d.) offre la valutazione complessiva del rapporto rischio-beneficio più favorevole. Sulla base di questi risultati, in questo studio dasatinib verrà somministrato per via orale a 100 mg una volta al giorno.

Regime di induzione: "Iper-CVAD modificato"

• Ciclofosfamide 300 mg/m2, EV per 2 ore, ogni 12 ore x 6 dosi, giorni 1-3
• Vincristina 1,4 mg/m2/giorno (massimo 2 mg/giorno), EV per 30 minuti, giorni 4 e 11
• Daunorubicina 45 mg/m2/die, EV per 1 ora, giorni 4 e 11
• Desametasone 40 mg/die, IV push, giorni 1~4 e giorni 11-14

Primo regime di consolidamento: "Citarabina e Mitoxantrone"

• Citarabina 2 g/m2, EV per 3 ore, ogni 12 ore x 10 dosi, giorni 1-5
• Mitoxantrone 12 mg/m2/die, EV per 30 minuti, giorni 1-2

Secondo regime di consolidamento: "Iper-CVAD modificato"

• Ciclofosfamide 300 mg/m2, EV in 2 ore, ogni 12 ore x 6 dosi, giorni 1-3
• Vincristina 1,4 mg/m2/giorno (massimo 2 mg/giorno), EV per 30 minuti, giorni 4 e 11
• Daunorubicina 45 mg/m2/die, EV per 1 ora, giorni 4 e 11
• Desametasone 40 mg/die, IV push, giorni 1-4 e giorni 11-14

La dose di farmaci chemioterapici (eccetto vincristina, desametasone ed etoposide) sarà ridotta del 25% nei pazienti di età compresa tra 50 e 59 anni; e del 50% nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni. Durante la fase di consolidamento, le tossicità gravi (superiori o uguali alle tossicità non ematologiche di grado 3) richiederanno successive riduzioni della dose dal 25% al ​​50% a discrezione del medico curante.

La profilassi del sistema nervoso centrale verrà eseguita somministrando per via intratecale agenti tripli (metotrexato 12 mg, citarabina 40 mg e idrocortisone 50 mg; 6 volte in totale).

Dopo il completamento di ciascuna chemioterapia di induzione e consolidamento con recupero della conta leucocitaria e piastrinica, dasatinib verrà somministrato in alternativa (100 mg una volta al giorno per via orale per 4 settimane).

L'aggiustamento della dose di dasatinib sarà eseguito secondo le linee guida per la gestione degli eventi avversi ematologici e non ematologici durante il trattamento con dasatinib. Brevemente,

1. L'aumento della dose sarà consentito nei pazienti senza CR ematologica (a 140 mg al giorno; 140 mg q.d. o 70 mg b.i.d.).
2. La riduzione della dose (a 80 mg al giorno; 80 mg q.d. o 40 mg b.i.d.) e l'interruzione saranno consentite dopo tossicità ematologica di grado 3-4 correlata a dasatinib o tossicità non ematologica di grado 2-4.

Dasatinib verrà somministrato fino alla progressione della malattia o alla tossicità intollerabile, come determinato dal medico curante.

I pazienti con un donatore HLA compatibile o idoneo saranno sottoposti a SCT allogenico.

I pazienti senza donatore saranno sottoposti a consolidamento continuo (fino a 4 cicli) e terapia di mantenimento (dasatinib 100 mg una volta al giorno per un massimo di 2 anni, purché i pazienti rimangano in CR ematologica con livello di MRD stabile).

Il numero di dasatinib più chemioterapia convenzionale dipenderà dalla velocità del processo di coordinamento (per i trapianti) o dalla tollerabilità del paziente (per i non trapianti).

SCT da un fratello HLA compatibile o da una famiglia adeguatamente compatibile (minore o uguale a 2 alleli non corrispondenti) o da un donatore non imparentato sarà eseguito secondo le politiche delle istituzioni partecipanti. Verrà avviato un regime preparatorio 7 giorni dopo l'ultimo giorno del trattamento con dasatinib.

Non è prevista alcuna terapia profilattica di mantenimento con dasatinib dopo SCT.