Konwencjonalna chemioterapia pierwszego rzutu dasatynibem plus u dorosłych z nowo rozpoznaną Ph-dodatnią ALL (ALL)

Niedawne badania kliniczne dotyczące imatynibu w połączeniu z lekami cytotoksycznymi jako leczenia pierwszego rzutu wykazały poprawę wskaźnika pełnej remisji (CR) i lepsze wyniki u dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph-dodatnią ALL). Wcześniej wykazaliśmy również pozytywny wpływ tymczasowej terapii imatynibem pierwszego rzutu na wynik allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) u dorosłych z Ph-dodatnią ALL. Niemniej jednak znaczna część pacjentów nadal umiera w wyniku progresji choroby. Ostatnio wykazaliśmy, że zmniejszenie poziomów transkryptu BCR-ABL o co najmniej 3 log po zakończeniu terapii imatynibem okazało się najsilniejszym predyktorem mniejszego nawrotu i lepszego przeżycia wolnego od choroby po allogenicznym SCT. W świetle agresywności i nawrotów choroby, głównie w wyniku wzrostu subklonów białaczkowych z mutacjami BCR-ABL opornymi na imatynib, wyraźnie potrzebna jest ulepszona strategia indukowania skuteczniejszego usuwania komórek białaczkowych w trakcie leczenia przedtransplantacyjnego.

Dazatynib, silny podwójny inhibitor kinaz z rodziny BCR-ABL/SRC, wykazał 325-krotnie większą aktywność przeciwko natywnemu BCR-ABL w porównaniu z imatynibem i wykazał skuteczność przeciwko wszystkim mutacjom BCR-ABL opornym na imatynib z wyjątkiem T315I. Według badania START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib), dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) indukował szybką odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u znacznej części pacjentów z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu ALL (odsetek CR hematologicznej, 33%; odsetek dużej odpowiedzi cytogenetycznej, 57%; odsetek CR cytogenetycznej, 54%). Jednak mediana czasu trwania głównej odpowiedzi cytogenetycznej wynosiła 6,9 miesiąca. Biorąc pod uwagę tę kinetykę oporności, wydaje się prawdopodobne, że monoterapia dazatynibem nie jest wystarczająca jako leczenie pierwszego rzutu Ph-dodatniej ALL.

Allogeniczne SCT wyraźnie przynosi korzyści niektórym pacjentom wysokiego ryzyka, takim jak ci z Ph-dodatnią ALL lub ci, którzy wykazują słabą początkową odpowiedź na chemioterapię, a długoterminowe wskaźniki przeżycia z SCT są znacznie zwiększone, gdy pacjenci są w CR. Ostatnie badania sugerują, że wśród dorosłych z ALL przeszczep od dopasowanego dawcy niespokrewnionego może dać wyniki podobne do tych, które uzyskuje się w przypadku przeszczepu dopasowanego dawcy spokrewnionego. Podczas gdy przeszczepy od niespokrewnionych dawców są generalnie związane z większą liczbą powikłań związanych z przeszczepami niż dopasowane przeszczepy rodzeństwa, kompensacyjny spadek częstości nawrotów z powodu silnego efektu przeszczep przeciwko białaczce zmniejszył lukę między tymi dwoma podejściami. Ponadto allogeniczny SCT kondycjonujący o zmniejszonej intensywności jest coraz częściej stosowany u pacjentów, którzy są uważani za słabych kandydatów do mieloablacyjnego kondycjonowania SCT ze względu na ich zaawansowany wiek lub inne współistniejące schorzenia. Dwa niedawne doniesienia o pacjentach poddawanych przeszczepowi od spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy i schematu kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (fludarabina plus melfalan) wykazały optymistyczne wyniki w grupie pacjentów z ALL z grupy wysokiego ryzyka podczas pierwszej CR lub którzy zostali przeszczepieni po osiągnięciu kolejny CR. Niedawno wykazaliśmy również dowody na pozytywną rolę kondycjonowania SCT o zmniejszonej intensywności w leczeniu dorosłych ALL wysokiego ryzyka, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu mieloablacyjnego z niskim obciążeniem komórkami białaczkowymi (szczególnie w pierwszym CR) poprzez analizę prospektywną (badanie fazy 2 ). Z tego punktu widzenia w dobie leków celowanych należy doprecyzować rolę pierwszego rzutu dasatynibu plus konwencjonalnej chemioterapii, a następnie allogenicznej SCT.

Niedawno wyniki badania III fazy u pacjentów z przewlekłą fazą przewlekłą białaczką szpikową sugerują, że dazatynib (100 mg q.d.) zapewnia najkorzystniejszą ogólną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Na podstawie tych wyników w tym badaniu dazatynib będzie podawany doustnie w dawce 100 mg raz dziennie.

Schemat indukcji: „Zmodyfikowany Hyper-CVAD”

• Cyklofosfamid 300 mg/m2, IV przez 2 godziny, co 12 godzin x 6 dawek, dni 1-3
• Winkrystyna 1,4 mg/m2/dobę (maksymalnie 2 mg/dobę), IV przez 30 minut, dni 4 i 11
• Daunorubicyna 45 mg/m2/dobę, IV przez 1 godzinę, dni 4 i 11
• Deksametazon 40 mg/dzień, IV push, dni 1~4 i dni 11-14

Pierwszy schemat konsolidacyjny: „Cytarabina i Mitoksantron”

• Cytarabina 2 g/m2, IV przez 3 godziny, co 12 godzin x 10 dawek, dni 1-5
• Mitoksantron 12 mg/m2/dobę, IV przez 30 minut, dni 1-2

Drugi schemat konsolidacji: „Zmodyfikowany Hyper-CVAD”

• Cyklofosfamid 300 mg/m2, IV przez 2 godziny, co 12 godzin x 6 dawek, dni 1-3
• Winkrystyna 1,4 mg/m2/dobę (maksymalnie 2 mg/dobę), IV przez 30 minut, dni 4 i 11
• Daunorubicyna 45 mg/m2/dobę, IV przez 1 godzinę, dni 4 i 11
• Deksametazon 40 mg/dzień, IV push, dni 1-4 i dni 11-14

Dawka leków chemioterapeutycznych (z wyjątkiem winkrystyny, deksametazonu i etopozydu) zostanie zmniejszona o 25% u pacjentów w wieku od 50 do 59 lat; io 50% u pacjentów w wieku 60 lat lub starszych. Podczas fazy konsolidacji poważne toksyczności (większe lub równe toksyczności niehematologicznej stopnia 3.) będą wymagać kolejnych redukcji dawki o 25% do 50% według uznania lekarza prowadzącego.

Profilaktyka ośrodkowego układu nerwowego będzie prowadzona poprzez dooponowe podanie trzech leków (metotreksat 12 mg, cytarabina 40 mg i hydrokortyzon 50 mg; łącznie 6 razy).

Po zakończeniu każdej chemioterapii indukcyjnej i konsolidacyjnej z powrotem liczby leukocytów i płytek krwi dazatynib będzie podawany alternatywnie (100 mg raz dziennie doustnie przez 4 tygodnie).

Dostosowanie dawki dazatynibu zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi postępowania w przypadku hematologicznych i niehematologicznych zdarzeń niepożądanych podczas leczenia dazatynibem. Krótko,

1. Zwiększenie dawki będzie dozwolone u pacjentów bez CR hematologicznej (do 140 mg na dobę; 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę).
2. Zmniejszenie dawki (do 80 mg na dobę; 80 mg raz na dobę lub 40 mg dwa razy na dobę) i przerwanie leczenia będzie dozwolone w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia 3-4 związanej z dazatynibem lub toksyczności niehematologicznej stopnia 2-4.

Dazatynib będzie podawany do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.

Pacjenci z dopasowanym HLA lub odpowiednim dawcą zostaną poddani allogenicznemu SCT.

Pacjenci bez dawcy będą poddawani ciągłej konsolidacji (do 4 kursów) i terapii podtrzymującej (dazatynib 100 mg raz dziennie przez okres do 2 lat tak długo, jak pacjenci pozostaną w CR hematologicznej ze stabilnym poziomem MRD).

Liczba dazatynibów i konwencjonalnej chemioterapii będzie zależała od szybkości procesu koordynacji (w przypadku przeszczepów) lub tolerancji pacjenta (w przypadku osób niebędących przeszczepami).

SCT od rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA lub odpowiednio dopasowanej (mniej niż lub równe niedopasowanemu allelowi 2) rodziny lub dawcy niespokrewnionego zostanie przeprowadzone zgodnie z polityką uczestniczących instytucji. Schemat przygotowawczy rozpocznie się 7 dni po ostatnim dniu leczenia dazatynibem.

Po SCT nie planuje się profilaktycznego leczenia podtrzymującego dazatynibem.