Dasatinib plus chimiothérapie conventionnelle de première intention chez les adultes atteints de LAL Ph-positive nouvellement diagnostiquée (ALL)

Des essais cliniques récents sur l'imatinib en association avec des agents cytotoxiques en tant que traitement de première intention ont démontré une amélioration du taux de rémission complète (RC) et de meilleurs résultats chez les adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph-positive). Auparavant, nous avons également démontré l'impact positif du traitement intérimaire de première intention par l'imatinib sur le résultat de la greffe allogénique de cellules souches (GCS) chez les adultes atteints de LAL Ph-positive. Néanmoins, une proportion importante de patients continue de mourir en raison de la progression de la maladie. Récemment, nous avons démontré qu'une réduction des niveaux de transcription BCR-ABL d'au moins 3 log après la fin du traitement par l'imatinib s'est avérée être le facteur prédictif le plus puissant d'une rechute plus faible et d'une meilleure survie sans maladie après SCT allogénique. À la lumière de l'agressivité et de la récurrence de la maladie, principalement en raison de la prolifération de sous-clones leucémiques avec des mutations BCR-ABL résistantes à l'imatinib, une stratégie améliorée pour induire une clairance plus efficace des cellules leucémiques pendant le traitement pré-transplantation est clairement nécessaire.

Le dasatinib, un puissant inhibiteur des kinases de la famille double BCR-ABL/SRC, a démontré une activité 325 fois supérieure contre le BCR-ABL natif par rapport à l'imatinib et a montré une efficacité contre toutes les mutations BCR-ABL résistantes à l'imatinib à l'exception de T315I. Selon l'essai START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib), le dasatinib (70 mg deux fois par jour) a induit des réponses hématologiques et cytogénétiques rapides chez une proportion importante de patients atteints de Ph-positif résistant ou intolérant à l'imatinib. ALL (taux de RC hématologique, 33 % ; taux de réponse cytogénétique majeure, 57 % ; taux de RC cytogénétique, 54 %). Cependant, la durée médiane d'une réponse cytogénétique majeure était de 6,9 ​​mois. Compte tenu de cette cinétique de résistance, il est probable que le dasatinib en monothérapie ne soit pas suffisant comme traitement de première intention de la LAL Ph-positive.

La SCT allogénique profite clairement à certains patients à haut risque, tels que ceux atteints de LAL Ph-positive ou ceux qui présentent une mauvaise réponse initiale à la chimiothérapie, et les taux de survie à long terme avec la SCT sont nettement augmentés lorsque les patients sont en RC. Des études récentes suggèrent que chez les adultes atteints de LAL, la transplantation d'un donneur non apparenté apparié pourrait donner des résultats similaires à ceux obtenus par la transplantation d'un donneur apparenté apparié. Alors que les greffes de donneurs non apparentés sont généralement associées à plus de complications liées à la greffe que les greffes de frères et sœurs appariés, une diminution compensatoire des taux de rechute due à un fort effet du greffon contre la leucémie a réduit l'écart entre les deux approches. De plus, la SCT allogénique de conditionnement à intensité réduite est de plus en plus utilisée pour les patients qui sont considérés comme de mauvais candidats pour la SCT de conditionnement myéloablative en raison de leur âge avancé ou d'autres conditions médicales concomitantes. Deux rapports récents de patients subissant une greffe utilisant un donneur apparenté ou non apparenté et un régime de conditionnement d'intensité réduite (fludarabine plus melphalan) ont montré un résultat optimiste dans un groupe de patients atteints de LAL soit à haut risque pendant la première RC, soit qui ont été transplantés après avoir obtenu une CR ultérieur. Récemment, nous avons également démontré une preuve du rôle positif de la GCS de conditionnement à intensité réduite pour la prise en charge de la LAL adulte à haut risque qui n'est pas éligible à une greffe myéloablative avec une faible charge cellulaire leucémique (en particulier dans la première RC) grâce à une analyse prospective (étude de phase 2 ). De ce point de vue, la place du dasatinib en première ligne plus une chimiothérapie conventionnelle suivie d'une GCS allogénique doit être clarifiée à l'ère des médicaments ciblés.

Récemment, les résultats de l'étude de phase 3 chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique suggèrent que le dasatinib (100 mg q.d.) offre l'évaluation globale bénéfice-risque la plus favorable. Sur la base de ces résultats, le dasatinib sera administré par voie orale à 100 mg une fois par jour dans cette étude.

Régime d'induction : "Hyper-CVAD modifié"

• Cyclophosphamide 300 mg/m2, IV pendant 2 heures, toutes les 12 heures x 6 doses, jours 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/jour (maximum 2 mg/jour), IV pendant 30 minutes, jours 4 et 11
• Daunorubicine 45 mg/m2/jour, IV pendant 1 heure, jours 4 et 11
• Dexaméthasone 40 mg/jour, injection IV, jours 1 à 4 et jours 11 à 14

Premier régime de consolidation : "Cytarabine et Mitoxantrone"

• Cytarabine 2 g/m2, IV pendant 3 heures, toutes les 12 heures x 10 doses, jours 1 à 5
• Mitoxantrone 12 mg/m2/jour, IV pendant 30 minutes, jours 1-2

Deuxième régime de consolidation : « Hyper-CVAD modifié »

• Cyclophosphamide 300 mg/m2, IV pendant 2 heures, toutes les 12 heures x 6 doses, jours 1-3
• Vincristine 1,4 mg/m2/jour (maximum 2 mg/jour), IV pendant 30 minutes, jours 4 et 11
• Daunorubicine 45 mg/m2/jour, IV pendant 1 heure, jours 4 et 11
• Dexaméthasone 40 mg/jour, IV push, jours 1-4 et jours 11-14

La dose de médicaments chimiothérapeutiques (à l'exception de la vincristine, de la dexaméthasone et de l'étoposide) sera réduite de 25 % chez les patients âgés de 50 à 59 ans ; et de 50 % chez les patients de 60 ans ou plus. Pendant la phase de consolidation, les toxicités graves (supérieures ou égales aux toxicités non hématologiques de grade 3) nécessiteront des réductions de dose ultérieures de 25 % à 50 % à la discrétion du médecin traitant.

La prophylaxie du système nerveux central sera réalisée en administrant par voie intrathécale des agents triples (méthotrexate 12 mg, cytarabine 40 mg et hydrocortisone 50 mg ; 6 fois au total).

Après la fin de chaque chimiothérapie d'induction et de consolidation avec récupération du nombre de leucocytes et de plaquettes, le dasatinib sera administré comme alternative (100 mg une fois par jour par voie orale pendant 4 semaines).

L'ajustement de la dose de dasatinib sera effectué conformément aux directives de gestion des événements indésirables hématologiques et non hématologiques pendant le traitement par dasatinib. Brièvement,

1. L'augmentation de la dose sera autorisée chez les patients sans RC hématologique (jusqu'à 140 mg par jour ; 140 mg q.d. ou 70 mg b.i.d.).
2. Une réduction de la dose (à 80 mg par jour ; 80 mg q.d. ou 40 mg b.i.d.) et une interruption seront autorisées après une toxicité hématologique de grades 3-4 liée au dasatinib ou une toxicité non hématologique de grades 2-4.

Dasatinib sera administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable, tel que déterminé par le médecin traitant.

Les patients avec un donneur HLA compatible ou compatible subiront une SCT allogénique.

Les patients sans donneur subiront une consolidation continue (jusqu'à 4 cycles) et un traitement d'entretien (dasatinib 100 mg une fois par jour pendant 2 ans maximum tant que les patients restent en RC hématologique avec un niveau de MRD stable).

Le nombre de dasatinib plus chimiothérapie conventionnelle dépendra de la vitesse du processus de coordination (pour les greffes) ou de la tolérance du patient (pour les non-greffes).

La SCT provenant d'un frère ou d'une sœur HLA compatible ou d'une famille ou d'un donneur non apparenté convenablement compatible (incompatibilité inférieure ou égale à 2 allèles) sera effectuée conformément aux politiques des institutions participantes. Un régime préparatoire sera débuté 7 jours après le dernier jour du traitement par dasatinib.

Aucun traitement d'entretien prophylactique au dasatinib n'est prévu après la GCS.