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新诊断 Ph 阳性 ALL 成人一线达沙替尼加常规化疗 (ALL)

2015年5月28日 更新者：Seok Lee、The Catholic University of Korea

一线达沙替尼联合常规化疗治疗初诊费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人的 2 期多中心研究

本研究的主要目的是评估一线达沙替尼联合常规化疗治疗初诊Ph阳性急性淋巴细胞白血病的临床疗效。 在这项研究中，研究人员将分别分析整个患者群体和移植患者的临床结果。 此外，本研究的结果将与研究者当前研究（伊马替尼加常规化疗）的结果进行比较。 还将研究这种治疗的安全性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

最近关于伊马替尼联合细胞毒性药物作为一线治疗的临床试验表明，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph 阳性 ALL）成人的完全缓解 (CR) 率提高，预后更好。 此前，我们还证明了一线伊马替尼临时治疗对成人 Ph 阳性 ALL 同种异体干细胞移植 (SCT) 结果的积极影响。 尽管如此，仍有相当一部分患者因疾病进展而继续死亡。 最近，我们发现在完成伊马替尼治疗后 BCR-ABL 转录物水平降低至少 3 log 被发现是同种异体 SCT 后复发率降低和无病生存率提高的最有力预测指标。 鉴于疾病侵袭性和复发，主要是由于具有伊马替尼耐药 BCR-ABL 突变的白血病亚克隆的产物，显然需要一种改进的策略以在移植前治疗过程中诱导更有效的白血病细胞清除。

达沙替尼是一种有效的双 BCR-ABL/SRC 家族激酶抑制剂，与伊马替尼相比，它对天然 BCR-ABL 的活性高 325 倍，并且对除 T315I 之外的所有伊马替尼耐药 BCR-ABL 突变均有效。 根据 START-L（SRC/ABL 酪氨酸激酶抑制活性：达沙替尼的研究试验）试验，达沙替尼（70 毫克，每天两次）在相当大比例的伊马替尼耐药或不耐受 Ph 阳性患者中引起快速血液学和细胞遗传学反应ALL（血液学 CR 率，33%；主要细胞遗传学反应率，57%；细胞遗传学 CR 率，54%）。 然而，主要细胞遗传学反应的中位持续时间为 6.9 个月。 考虑到这种耐药动力学，达沙替尼单一疗法可能不足以作为 Ph 阳性 ALL 的一线治疗。

同种异体 SCT 明显有益于某些高危患者，例如 Ph 阳性 ALL 患者或对化疗初始反应较差的患者，并且当患者处于 CR 时，SCT 的长期生存率显着增加。 最近的研究表明，在患有 ALL 的成年人中，来自匹配的无关供体的移植可以产生与匹配的相关供体移植所取得的结果相似的结果。 虽然与匹配的同胞移植相比，无关的供体移植通常与更多的移植相关并发症相关，但由于强烈的移植物抗白血病效应，复发率的补偿性降低缩小了两种方法之间的差距。 此外，低强度同种异体 SCT 正越来越多地用于那些因高龄或其他并发疾病而被认为不适合清髓性预处理 SCT 的患者。 最近两份关于使用相关或无关供体和强度降低的预处理方案（氟达拉滨加美法仑）接受移植的患者的报告显示，在第一次 CR 期间处于高风险或在达到随后的CR。 最近，我们还通过一项前瞻性分析（第 2 期研究）证明了低强度预处理 SCT 对不适合白血病细胞负荷低的清髓性移植（特别是首次 CR）的高危成人 ALL 的管理具有积极作用的证据（2 期研究） ). 由此看来，一线达沙替尼加常规化疗继以异基因SCT的作用在靶向药物时代应该得到明确。

最近，针对慢性期-慢性粒细胞白血病患者的 3 期研究结果表明，达沙替尼（100 mg q.d.）提供了最有利的总体利益风险评估。 基于这些结果，达沙替尼将在本研究中每天口服一次 100 mg。

诱导方案：“改良的 Hyper-CVAD”

  • 环磷酰胺 300 mg/m2，静脉注射 2 小时，每 12 小时一次 x 6 剂，第 1-3 天
  • 长春新碱 1.4 mg/m2/天（最大 2 mg/天），静脉注射 30 分钟，第 4 天和第 11 天
  • 柔红霉素 45 mg/m2/天，静脉注射 1 小时，第 4 天和第 11 天
  • 地塞米松 40 毫克/天，静脉推注，第 1~4 天和第 11-14 天

第一种巩固方案：“阿糖胞苷和米托蒽醌”

  • 阿糖胞苷 2 g/m2，静脉注射 3 小时，每 12 小时一次 x 10 剂，第 1-5 天
  • 米托蒽醌 12 mg/m2/天，静脉注射 30 分钟，第 1-2 天

第二种巩固方案：“改良的 Hyper-CVAD”

  • 环磷酰胺 300 mg/m2，IV 超过 2 小时，每 12 小时 x 6 剂，第 1-3 天
  • 长春新碱 1.4 mg/m2/天（最大 2 mg/天），静脉注射 30 分钟，第 4 天和第 11 天
  • 柔红霉素 45 mg/m2/天，静脉注射 1 小时，第 4 天和第 11 天
  • 地塞米松 40 毫克/天，静脉推注，第 1-4 天和第 11-14 天

50-59岁患者化疗药物（长春新碱、地塞米松、依托泊苷除外）剂量减少25%；在 60 岁或以上的患者中减少 50%。 在巩固阶段，严重的毒性（大于或等于 3 级非血液学毒性）将需要随后根据主治医师的判断将剂量减少 25% 至 50%。

中枢神经系统预防将通过鞘内施用三联剂（甲氨蝶呤12mg、阿糖胞苷40mg和氢化可的松50mg；共6次）来进行。

每次诱导和巩固化疗完成并恢复白细胞和血小板计数后，将以替代方式给予达沙替尼（100 mg，每日一次，口服，持续 4 周）。

达沙替尼剂量调整将根据达沙替尼治疗期间血液学和非血液学不良事件管理指南进行。 简要地，

  1. 没有血液学 CR 的患者将允许剂量增加（至 140 mg 每天；140 mg q.d. 或 70 mg b.i.d.）。
  2. 在达沙替尼相关的 3-4 级血液学毒性或 2-4 级非血液学毒性后，允许剂量减少（至 80 mg 每天；80 mg q.d. 或 40 mg b.i.d.）和中断。

达沙替尼将被给药，直到疾病进展或无法忍受的毒性，由治疗医师确定。

具有 HLA 匹配或合适供体的患者将接受同种异体 SCT。

没有供体的患者将接受连续巩固治疗（最多 4 个疗程）和维持治疗（达沙替尼 100 mg 每天一次，长达 2 年，只要患者保持血液学 CR 且 MRD 水平稳定）。

达沙替尼加常规化疗的次数将取决于协调过程的速度（对于移植）或患者的耐受性（对于非移植）。

来自 HLA 匹配的兄弟姐妹或适当匹配（小于或等于 2 个等位基因错配）的家庭或无关供体的 SCT 将根据参与机构的政策进行。 达沙替尼治疗最后一天后 7 天将开始准备方案。

SCT 后未计划进行预防性达沙替尼维持治疗。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

51

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 大韩民国
      • Seoul、大韩民国、152-703
        • Korea University Guro Hospital
      • Seoul、大韩民国、120-752
        • Yonsei University Severance Hospital
      • Seoul、大韩民国、137-701
        • Catholic BMT Center, Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea
    • Chonbuk
      • Chonju、Chonbuk、大韩民国、561-712
        • Chonbuk National University Hospital
    • Gyeonggi-do
      • Bucheon、Gyeonggi-do、大韩民国、420-767
        • Soonchunhyang University Bucheon Hospital
      • Goyang、Gyeonggi-do、大韩民国、410-769
        • National Cancer Center
    • Jeonnam
      • Hwasun、Jeonnam、大韩民国、519-809
        • Chonnam National University Hwasun Hospital
    • Kyonggi-do
      • Suwon、Kyonggi-do、大韩民国、442-723
        • St. Vincent's Hospital, The Catholic University of Korea

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

15年 至 65年 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 新诊断的急性淋巴细胞或双表型白血病患者（Ph 的核型或分子证据）
  • 15-65岁
  • Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 0-2
  • 足够的肾功能（血清肌酐低于 2 mg/dl，除非考虑为白血病）和肝功能（血清胆红素低于 3 mg/dl，除非考虑为白血病）
  • 良好的心脏状态（纽约心脏协会等级小于或等于 2）
  • 签署知情同意书

排除标准：

  • 孕妇和哺乳期妇女不符合资格。 在进入研究之前，有生育能力的女性应该进行阴性妊娠试验。
  • 活动性心功能不全（纽约心脏协会分级≥3级）、不受控制的心绞痛、心肌梗塞（6个月内）、先天性长QT综合征、任何有临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速或心室颤动），或进入前心电图上的 QTc 间期延长（超过 470 毫秒）
  • 有明显胸腔积液或心包积液记录的患者，除非他们被认为是继发于白血病
  • 患有研究者认为禁止参与研究的严重疾病的患者
  • 在进入研究前的最后 30 天内使用任何其他研究性抗白血病药物进行治疗

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：改良的 Hyper-CVAD + 达沙替尼
达沙替尼：100 mg 每天一次，PO，持续 4 周 环磷酰胺：300 mg/m2，IV，每 12 小时一次，第 1~3 天 长春新碱：1.4 mg/m2/天（最大 2 mg/天），IV，第 4 天和11 柔红霉素：45 mg/m2/天，IV，第 4 和 11 天 地塞米松：40 mg/天，IV，第 1~4 天和第 11~14 天 阿糖胞苷：2 g/m2，IV，每 12 小时一次，第 1~天5 米托蒽醌：12 mg/m2/天，IV，第1~2天
药品：达沙替尼
每次诱导和巩固化疗完成并恢复白细胞和血小板计数后，将以替代方式给予达沙替尼：100 mg 口服，每日一次，持续 4 周
其他名称：
  • 赛赛尔
药品：环磷酰胺
300 mg/m2，静脉注射 2 小时，每 12 小时 x 6 剂，第 1-3 天
其他名称：
  • 安道生
药品：长春新碱
1.4 毫克/平方米/天（最大 2 毫克/天），静脉注射 30 分钟，第 4 天和第 11 天
其他名称：
  • 硫酸长春新碱
药品：柔红霉素
45 mg/m2/天，静脉注射 1 小时，第 4 天和第 11 天
其他名称：
  • 小蠊
药品：地塞米松
40 毫克/天，静脉注射，第 1-4 天和第 11-14 天
其他名称：
  • 地塞米松磷酸二钠
药品：阿糖胞苷
2 g/m2，静脉注射 3 小时，每 12 小时 x 10 剂，第 1-5 天
其他名称：
  • Cytosar U
药品：米托蒽醌
12 mg/m2/天，静脉注射 30 分钟，第 1-2 天
其他名称：
  • 米特隆

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
确定达沙替尼联合常规化疗治疗新诊断 Ph 阳性 ALL 的主要分子学反应率的临床疗效
大体时间：通过第二次为期 4 周的达沙替尼治疗
通过第二次为期 4 周的达沙替尼治疗

次要结果测量

结果测量
大体时间
从治疗毒性、复发、无病生存和总生存等方面评估长期临床结果（包括移植结果）
大体时间：移植后 2 年（适用于所有移植）；在开始达沙替尼维持治疗后 2 年（对于所有非移植）
移植后 2 年（适用于所有移植）；在开始达沙替尼维持治疗后 2 年（对于所有非移植）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

The Catholic University of Korea

调查人员

  • 首席研究员：Seok Lee, M.D.、Catholic BMT Center, Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2010年3月1日

初级完成 (实际的)

2014年4月1日

研究完成 (实际的)

2015年4月1日

研究注册日期

首次提交

2009年10月29日

首先提交符合 QC 标准的

2009年10月29日

首次发布 (估计)

2009年10月30日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2015年5月29日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2015年5月28日

最后验证

2015年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • KC09MIMS0255

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