Ensilinjan Dasatinib Plus perinteinen kemoterapia aikuisilla, joilla on äskettäin diagnosoitu Ph-positiivinen ALL (ALL)

Äskettäiset kliiniset tutkimukset imatinibistä yhdessä sytotoksisten aineiden kanssa etulinjan hoitona ovat osoittaneet parantuneen täydellisen remission (CR) ja paremman tuloksen aikuisilla, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia (Ph-positiivinen ALL). Aiemmin osoitimme myös ensimmäisen linjan imatinibivälihoidon positiivisen vaikutuksen allogeenisen kantasolusiirron (SCT) tuloksiin aikuisilla, joilla on Ph-positiivinen ALL. Siitä huolimatta huomattava osa potilaista kuolee edelleen taudin etenemisen seurauksena. Äskettäin osoitimme, että BCR-ABL-transkriptitasojen aleneminen vähintään 3 log:lla imatinibihoidon päättymisen jälkeen havaittiin olevan tehokkain ennustaja pienemmälle relapsille ja paremmalle taudista vapaalle eloonjäämiselle allogeenisen SCT:n jälkeen. Taudin aggressiivisuuden ja uusiutumisen valossa, joka johtuu pääasiassa imatinibiresistenttien BCR-ABL-mutaatioiden sisältävien leukeemisten subkloonien kasvusta, parannettu strategia tehokkaamman leukeemisten solujen puhdistuman indusoimiseksi elinsiirtoa edeltävän hoitojakson aikana on selvästi tarpeen.

Dasatinibi, voimakas kaksois-BCR-ABL/SRC-perheen kinaasi-inhibiittori, osoitti 325 kertaa enemmän aktiivisuutta natiivia BCR-ABL:ää vastaan ​​kuin imatinibi, ja se on osoittanut tehokkuutta kaikkia imatinibille resistenttejä BCR-ABL-mutaatioita vastaan ​​T315I:tä lukuun ottamatta. START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) -tutkimuksen mukaan dasatinibi (70 mg kahdesti vuorokaudessa) aiheutti nopeita hematologisia ja sytogeneettisiä vasteita huomattavassa osassa potilaita, joilla oli imatinibille resistentti tai intoleranssi Ph-positiivinen. ALL (hematologinen CR-taajuus, 33 %; pääasiallinen sytogeneettinen vasteprosentti, 57 %; sytogeneettinen CR-taajuus, 54 %). Suuren sytogeneettisen vasteen mediaanikesto oli kuitenkin 6,9 kuukautta. Kun otetaan huomioon tämä resistenssin kinetiikka, on todennäköistä, että dasatinibimonoterapia ei ole riittävä ensilinjan hoitona Ph-positiiviseen ALL:iin.

Allogeeninen SCT hyödyttää selvästi tiettyjä korkean riskin potilaita, kuten Ph-positiivisia ALL-potilaita tai niitä, joilla on huono alkuvaste kemoterapiaan, ja pitkäaikaiset eloonjäämisluvut SCT:llä lisääntyvät huomattavasti potilaiden ollessa CR:ssä. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että aikuisilla, joilla on ALL, elinsiirto samankaltaisesta riippumattomalta luovuttajalta voisi tuottaa samanlaisia ​​tuloksia kuin vastaavan sukulaisen luovuttajan siirto. Vaikka toisiinsa liittymättömiin luovuttajien siirtoihin liittyy yleensä enemmän siirtoon liittyviä komplikaatioita kuin vastaaviin sisarusten siirtoihin, voimakkaasta siirrännäis-leukemiavaikutuksesta johtuva kompensoiva lasku relapsien määrässä on kaventanut kuilua näiden kahden lähestymistavan välillä. Lisäksi alennetun intensiteetin ehdollistavaa allogeenistä SCT:tä käytetään yhä useammin potilailla, joita pidetään huonoina ehdokkaina myeloablatiiviseen hoitavaan SCT:hen korkean ikänsä tai muiden samanaikaisten sairauksien vuoksi. Kaksi äskettäistä raporttia potilaista, joille tehtiin siirto, jossa käytettiin läheistä tai ei-sukulaista luovuttajaa ja heikentynyttä hoito-ohjelmaa (fludarabiini ja melfalaani), osoittivat optimistisen lopputuloksen potilaiden ryhmässä, joilla oli ALL joko suuressa riskissä ensimmäisen CR:n aikana tai jotka siirrettiin hoidon jälkeen. myöhempi CR. Äskettäin osoitimme myös prospektiivisen analyysin avulla todisteita alennetun intensiteetin ehdollistavan SCT:n positiivisesta roolista korkean riskin aikuisten ALL:n hoidossa, jotka eivät ole kelvollisia myeloablatiiviseen transplantaatioon, jossa on alhainen leukeemisten solujen kuormitus (etenkin ensimmäisessä CR:ssä) (2. vaiheen tutkimus). ). Tästä näkökulmasta ensilinjan dasatinibin ja tavanomaisen kemoterapian ja sen jälkeen allogeenisen SCT:n roolia tulisi selventää kohdennettujen lääkkeiden aikakaudella.

Äskettäin faasin 3 tutkimuksen tulokset potilailla, joilla on krooninen vaihe-krooninen myelooinen leukemia, viittaavat siihen, että dasatinibi (100 mg q.d.) tarjoaa edullisimman kokonaishyöty-riskiarvion. Näiden tulosten perusteella tässä tutkimuksessa dasatinibia annetaan suun kautta 100 mg kerran päivässä.

Induktiohoito: "Modified Hyper-CVAD"

• Syklofosfamidi 300 mg/m2, IV 2 tuntia, 12 tunnin välein x 6 annosta, päivinä 1-3
• Vinkristiini 1,4 mg/m2/vrk (enintään 2 mg/vrk), IV 30 minuuttia, päivät 4 ja 11
• Daunorubisiini 45 mg/m2/vrk, IV 1 tunnin ajan, päivät 4 ja 11
• Deksametasoni 40 mg/vrk, IV push, päivät 1-4 ja päivät 11-14

Ensimmäinen konsolidointiohjelma: "sytarabiini ja mitoksantroni"

• Sytarabiini 2 g/m2, IV 3 tuntia, 12 tunnin välein x 10 annosta, päivät 1-5
• Mitoksantroni 12 mg/m2/vrk, IV 30 minuuttia, päivät 1-2

Toinen konsolidointiohjelma: "Muokattu Hyper-CVAD"

• Syklofosfamidi 300 mg/m2, IV yli 2 tuntia, 12 tunnin välein x 6 annosta, päivinä 1-3
• Vinkristiini 1,4 mg/m2/vrk (enintään 2 mg/vrk), IV 30 minuuttia, päivät 4 ja 11
• Daunorubisiini 45 mg/m2/vrk, IV 1 tunnin ajan, päivät 4 ja 11
• Deksametasoni 40 mg/vrk, IV push, päivät 1-4 ja päivät 11-14

Kemoterapeuttisten lääkkeiden (paitsi vinkristiinin, deksametasonin ja etoposidin) annosta pienennetään 25 % 50–59-vuotiailla potilailla; ja 50 % yli 60-vuotiailla potilailla. Konsolidaatiovaiheen aikana vakavat toksisuudet (suurempi tai yhtä suuri kuin asteen 3 ei-hematologiset toksisuus) edellyttävät myöhempiä 25–50 %:n annoksen pienentämistä hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Keskushermoston profylaksia suoritetaan antamalla intratekaalisesti kolminkertaisia ​​aineita (metotreksaattia 12 mg, sytarabiinia 40 mg ja hydrokortisonia 50 mg; yhteensä 6 kertaa).

Kunkin induktio- ja konsolidointikemoterapian jälkeen leukosyytti- ja verihiutaleiden määrä on palautunut, dasatinibia annetaan vaihtoehtoisena tapana (100 mg kerran vuorokaudessa suun kautta 4 viikon ajan).

Dasatinibin annosta muutetaan dasatinibihoidon aikana hematologisten ja ei-hematologisten haittatapahtumien hallintaa koskevien ohjeiden mukaisesti. Lyhyesti,

1. Annoksen nostaminen sallitaan potilailla, joilla ei ole hematologista CR:ää (140 mg:aan päivässä; 140 mg:aan 2 kertaa päivässä tai 70 mg:aan kahdesti päivässä).
2. Annoksen pienentäminen (80 mg:aan päivässä; 80 mg:aan q.d. tai 40 mg:aan kahdesti vuorokaudessa) ja keskeyttäminen sallitaan dasatinibiin liittyvän asteen 3–4 hematologisen toksisuuden tai asteiden 2–4 ei-hematologisen toksisuuden jälkeen.

Dasatinibia annetaan hoitavan lääkärin määrittämänä taudin etenemiseen tai sietämättömään toksisuuteen asti.

Potilaille, joilla on HLA-yhteensopiva tai sopiva luovuttaja, suoritetaan allogeeninen SCT.

Potilaat, joilla ei ole luovuttajaa, saavat jatkuvaa konsolidointia (enintään 4 kurssia) ja ylläpitohoitoa (dasatinibi 100 mg kerran vuorokaudessa enintään 2 vuoden ajan niin kauan kuin potilaat ovat hematologisessa CR:ssä vakaalla MRD-tasolla).

Dasatinibin ja tavanomaisen solunsalpaajahoidon määrä riippuu koordinaatioprosessin nopeudesta (elinsiirrot) tai potilaan siedettävyydestä (ei-siirto).

SCT, joka on peräisin HLA-yhteensopivasta sisaruksesta tai sopivasti vastaavalta (vähemmän tai yhtä suuri kuin 2 alleelia yhteensopimattomalta) perheeltä tai ei-sukulaiselta luovuttajalta, suoritetaan osallistuvien laitosten käytäntöjen mukaisesti. Valmisteleva hoito aloitetaan 7 päivää viimeisen dasatinibihoidon päivän jälkeen.

Ennaltaehkäisevää dasatinibin ylläpitohoitoa ei ole suunniteltu SCT:n jälkeen.