Első vonalbeli Dasatinib Plus hagyományos kemoterápia újonnan diagnosztizált Ph-pozitív ALL-ben szenvedő felnőtteknél (ALL)

A közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok az imatinib és citotoxikus szerekkel kombinált kezelés első vonalában a teljes remisszió (CR) arányának javulását és jobb kimenetelét mutatták be Philadelphia kromoszóma-pozitív akut limfoblasztos leukémiában (Ph-pozitív ALL) szenvedő felnőtteknél. Korábban azt is kimutattuk, hogy az első vonalbeli imatinib interim terápia pozitív hatással van az allogén őssejt-transzplantáció (SCT) kimenetelére Ph-pozitív ALL-ben szenvedő felnőtteknél. Ennek ellenére a betegek jelentős része továbbra is meghal a betegség progressziója következtében. Nemrég kimutattuk, hogy az imatinib-terápia befejezése után a BCR-ABL transzkriptum szintjének legalább 3 log-mal történő csökkenése az alacsonyabb relapszus és a jobb betegségmentes túlélés legerőteljesebb előrejelzője az allogén SCT után. Tekintettel a betegség agresszivitására és kiújulására, főként az imatinib-rezisztens BCR-ABL mutációkkal rendelkező leukémiás szubklónok növekedése miatt, egyértelműen szükség van egy továbbfejlesztett stratégiára a hatékonyabb leukémiás sejt-clearance indukálására a transzplantáció előtti kezelés során.

A dasatinib, egy erős kettős BCR-ABL/SRC család kináz inhibitora, 325-ször nagyobb aktivitást mutatott a natív BCR-ABL ellen az imatinibhez képest, és minden imatinib-rezisztens BCR-ABL mutációval szemben hatásosnak bizonyult, a T315I kivételével. A START-L (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity: Research Trials of Dasatinib) vizsgálat szerint a dasatinib (70 mg naponta kétszer) gyors hematológiai és citogenetikai választ váltott ki az imatinibrezisztens vagy intoleráns Ph-pozitív betegek jelentős részében. ALL (hematológiai CR arány, 33%; fő citogenetikai válaszarány, 57%; citogenetikai CR arány, 54%). A fő citogenetikai válasz medián időtartama azonban 6,9 hónap volt. Figyelembe véve a rezisztencia kinetikáját, valószínű, hogy a dasatinib monoterápia nem elegendő a Ph-pozitív ALL első vonalbeli kezeléseként.

Az allogén SCT egyértelműen előnyös bizonyos magas kockázatú betegeknek, például a Ph-pozitív ALL-ben szenvedőknek, vagy azoknak, akik kezdetben gyenge választ mutatnak a kemoterápiára, és a hosszú távú túlélési arány SCT esetén jelentősen megnő, ha a betegek CR-ben vannak. A közelmúltban végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy az ALL-ben szenvedő felnőttek körében a nem rokon donorból származó transzplantáció hasonló eredményeket hozhat, mint a megfelelő rokon donortranszplantáció. Míg a nem rokon donorátültetések általában több transzplantációval összefüggő szövődményt okoznak, mint a megfelelő testvérátültetések, a relapszusok arányának kompenzációs csökkenése az erős graft-versus-leukémia hatás miatt csökkentette a különbséget a két megközelítés között. Ezenkívül a csökkentett intenzitású kondicionáló allogén SCT-t egyre gyakrabban alkalmazzák olyan betegeknél, akik előrehaladott életkoruk vagy más egyidejű egészségügyi állapotuk miatt rossz jelöltek a mieloablatív kondicionáló SCT-re. Két közelmúltbeli jelentés olyan betegekről, akiknél rokon vagy nem rokon donort és csökkentett intenzitású kondicionáló kezelést (fludarabin plusz melfalán) vettek át transzplantáción, optimista eredményt mutatott az ALL-ben szenvedő betegek egy csoportjában, akiknél magas volt a kockázat az első CR során, vagy akiket a transzplantáció elérése után hajtottak végre. következő CR. A közelmúltban egy prospektív elemzéssel (2. fázisú vizsgálat) bizonyítottuk a csökkentett intenzitású kondicionáló SCT pozitív szerepét a magas kockázatú felnőtt ALL kezelésében, akik nem alkalmasak mieloablatív transzplantációra alacsony leukémiás sejtterheléssel (különösen az első CR-ben). ). Ebből a szempontból tisztázni kell az első vonalbeli dasatinib és a hagyományos kemoterápia, majd az allogén SCT szerepét a célzott gyógyszerek korszakában.

A közelmúltban a krónikus fázis-krónikus mieloid leukémiában szenvedő betegeken végzett fázis 3 vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a dasatinib (100 mg q.d.) nyújtja a legkedvezőbb általános haszon-kockázat értékelést. Ezen eredmények alapján ebben a vizsgálatban a dazatinibet szájon át naponta egyszer 100 mg-ban adják be.

Indukciós rend: "Módosított Hyper-CVAD"

• Ciklofoszfamid 300 mg/m2, iv. 2 órán keresztül, 12 óránként x 6 adag, 1-3. napon
• Vincristin 1,4 mg/m2/nap (maximum 2 mg/nap), IV 30 percig, 4. és 11. nap
• Daunorubicin 45 mg/m2/nap, IV 1 órán keresztül, 4. és 11. nap
• Dexametazon 40 mg/nap, intravénás nyomás, 1-4. nap és 11-14. nap

Első konszolidációs séma: "Citarabin és mitoxantron"

• Citarabin 2 g/m2, IV 3 órán keresztül, 12 óránként x 10 adag, 1-5. napon
• Mitoxantron 12 mg/m2/nap, IV 30 percig, 1-2. nap

Második konszolidációs rendszer: "Módosított Hyper-CVAD"

• Ciklofoszfamid 300 mg/m2, iv. 2 órán keresztül, 12 óránként x 6 adag, 1-3. napon
• Vincristin 1,4 mg/m2/nap (maximum 2 mg/nap), IV 30 percig, 4. és 11. nap
• Daunorubicin 45 mg/m2/nap, IV 1 órán keresztül, 4. és 11. nap
• Dexametazon 40 mg/nap, intravénás nyomás, 1-4. nap és 11-14. nap

A kemoterápiás gyógyszerek (a vinkrisztin, dexametazon és etopozid kivételével) adagja 25%-kal csökken az 50 és 59 év közötti betegeknél; és 50%-kal a 60 éves vagy idősebb betegeknél. A konszolidációs szakaszban a súlyos toxicitások (több vagy egyenlő, mint a 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás) a kezelőorvos döntése alapján 25-50%-os dóziscsökkentést tesznek szükségessé.

A központi idegrendszeri profilaxis hármas szerek intratekális beadásával történik (metotrexát 12 mg, citarabin 40 mg és hidrokortizon 50 mg; összesen 6 alkalommal).

Minden egyes indukciós és konszolidációs kemoterápia befejezése után a leukocita- és thrombocytaszám helyreállításával a dazatinibet alternatív módszerként (naponta egyszer 100 mg szájon át 4 héten keresztül) adják.

A dasatinib adagjának módosítása a dasatinib-kezelés során a hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események kezelésére vonatkozó irányelvek szerint történik. Röviden,

1. A dózisemelés megengedett azoknál a betegeknél, akiknél nincs hematológiai CR (napi 140 mg-ra; 140 mg q.d. vagy 70 mg b.i.d.).
2. A dózis csökkentése (napi 80 mg-ra; 80 mg q.d. vagy 40 mg b.i.d.) és megszakítása megengedett a dasatinibhez kapcsolódó 3-4. fokozatú hematológiai toxicitás vagy 2-4. fokozatú nem hematológiai toxicitás esetén.

A dazatinibet a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxicitásig kell alkalmazni, a kezelőorvos meghatározása szerint.

A HLA-egyeztetett vagy megfelelő donorral rendelkező betegek allogén SCT-n esnek át.

A donor nélküli betegek folyamatos konszolidáción (legfeljebb 4 kúra) és fenntartó terápián (naponta egyszer 100 mg dasatinib legfeljebb 2 évig) esnek át mindaddig, amíg a betegek hematológiai CR-ben maradnak stabil MRD szint mellett.

A dazatinib és a hagyományos kemoterápia száma a koordinációs folyamat sebességétől (transzplantáció esetén) vagy a beteg tolerálhatóságától (nem transzplantáció esetén) függ.

Az SCT-t egy HLA-egyezésű testvértől vagy egy megfelelően egyező (2-nél kisebb vagy egyenlő 2 allél nem egyezik) családtól vagy nem rokon donortól a résztvevő intézmények szabályzata szerint kell elvégezni. A dasatinib-kezelés utolsó napja után 7 nappal egy előkészítő kezelést kell elkezdeni.

Az SCT után profilaktikus dasatinib fenntartó kezelést nem terveznek.