非アルコール性脂肪肝疾患患者のための牛初乳

1. 仮説と研究の目的

   1.1。仮説

   インスリンに免疫した牛からの牛初乳粉末 (BCP) の摂取は、非アルコール性脂肪性肝炎およびこれらの状態に苦しむ患者のメタボリック シンドロームを改善します。

   1.2.主な目的

   1.2.1 NASH 患者の肝酵素レベルの改善における BCP の有効性を判断すること。

   1.2.2 NASH患者への経口BCP投与の安全性を確認すること。

   1.3。副次的な目的

   1.3.1. BCP の投与が NASH (すなわちインスリン抵抗性) 患者のメタボリック シンドロームを改善するかどうかを判断すること。

2. 前書き

   2.1.バックグラウンド

   2.1.1. 非アルコール性脂肪性肝炎。

   非アルコール性脂肪性肝炎または NASH は、アメリカ人の約 2% ～ 5% に影響を与える一般的な、しばしば「サイレント」肝疾患です 4-6。 NASH は、メタボリック シンドローム、2 型糖尿病、および肥満と強く関連しており、肝硬変、HCC、肝移植または死亡につながる可能性があります。 NASH の診断を証明し、単純な脂肪肝と区別するための唯一の手段は、肝生検 (ある程度のリスクを伴う侵襲的処置) です。 現在、NASH7 に対する有効な治療法はありません。

   2.1.2. NASHに対する超免疫ウシ初乳の効果

   制御性 T 細胞 (Treg) は、適応免疫系の重要な免疫調節成分として認識されています。 免疫調節不全は、慢性的な炎症を引き起こし、慢性的なインスリン不感受性や非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) を引き起こす可能性があります。 NASH の調節における脂肪組織における Treg の役割は、これまで研究されていませんでした。 目的: NASH における肝障害およびインスリン抵抗性に対する Tregs 刺激の効果を評価すること。 方法: レプチン欠損 Ob/Ob マウスに、抗インスリン特異的抗体 (AIS-CDS、Immuron、オーストラリア) を濃縮した初乳由来溶液 (CDS)、または精製抗インスリン特異的 CDS (PAIS-CDS) を 4 週間与えました。 脂肪組織に対する免疫学的効果は、中心脂肪組織とその間質血管系 (SV) に対して行われたフローサイトメトリーによって決定され、肝臓と脾臓の免疫系に対する効果と比較されました。 肝障害とインスリン抵抗性は、耐糖能試験 (GTT) と肝酵素によって決定されました。 結果: 抗インスリン抗体の経口投与は、SV CD4+CD25+FoxP3+ 細胞を促進しました (13.05 対 27.94 p=0.01)。 治療は、脂肪組織の CD4+IL17+ リンパ球サブセットの減少 (87.89 対 12.93、p<0.01)、SV (61.86 対 14.99、 p<0.01)、および肝臓 (40.18 対 2.66、p<0.01)。 肝臓の CD8+CD25+FoxP3+ リンパ球サブセットが有意に増加しました (0.36 対 2.39、p<0.05)。 脂肪組織の CD4/CD8+ リンパ球比は、脾臓および肝臓のそれと鏡像効果を示し、リンパ球トラップに対する反対の効果を示唆しています。 脂肪組織における Treg の促進は、グルコースおよびインスリン血清レベルの低下によって明らかにされるインスリン抵抗性の顕著な改善、および耐糖能試験の結果の改善を伴った (治療群では、曲線 23355 対 42448 の下の領域で 45% の減少)。肝臓酵素の減少とともに (ALT レベルは 743.4 から 379.8 IU に減少、p<0.05; AST は 770.5 から 299IU に減少、対照群と治療群、それぞれ p=0.07)重さ。 結論: 脂肪組織の免疫系は、メタボリック シンドロームの調節に重要な役割を果たしています。 抗インスリン CDS の経口投与により、CD4+CD25+FoxP3+ および CD8+CD25+FoxP3+ Treg (それぞれ SC および肝臓) の促進とともに、肝臓、脂肪組織、および SV の TH17 を減少させる CDS は、NASH の新しい治療法を提供しますおよびインスリン抵抗性により、脂肪組織の Treg が NASH の肝障害を軽減するための新しい治療標的となります。

   2.1.3. BCP は、ヒトに対して安全で忍容性が高いことが示されています

   同じ活性成分を含む Anadis タブレット BCP 製品の 80,000 パケット以上が、オーストラリアで 4 年間にわたって販売されています。 アナディスに報告された有害事象の報告はありません。 高用量の個別製品としてのBioGard自体は、2008年に承認されました.

   微生物汚染のリスク: 製品中の初乳は低温殺菌されています。厳密な手順により汚染のリスクを最小限に抑え、錠剤のバッチは、酵母、カビ、大腸菌群、腸内細菌、ブドウ球菌、サルモネラ菌、およびリステリア菌について検査されています。 初乳生産用の牛は、牛海綿状脳症（BSE）のない国からのみ調達されています. さらに、乳製品には検出可能な感染性はないと考えられており、人間が消費するために収集された乳と同じ条件下で健康な動物から調達された場合、リスクを示す可能性は低いと考えられています.

   乳糖不耐症：通常の脱脂粉乳の約 50% と比較して、ウシの初乳抽出物には一般に 10% 未満の乳糖が含まれています。したがって、乳糖不耐症が重大な安全上の問題になる可能性は低いです。 5～10g のラクトースを与えられた影響を受けやすいヒトでは、臨床症状が予想されます (Thorn et al, 1977)。 1日10gのウシ初乳抽出物の用量（この研究で提案された用量より2.8g多い）では、最大1gがラクトース.

   副作用。 BCP の研究では、これまでに死亡例は報告されていません。 典型的な用量は 10g/日 [8-10] ですが、10g という高用量を 1 日 4 回摂取することが研究されています [11]。 副作用は数が少なく、重症度も軽度です。 ウシ初乳の有効性に関するほとんどの臨床研究では、明らかな副作用はありませんでした [9, 10, 12-15]. それらが発生したとき、それらは主に吐き気、嘔吐、鼓腸、および軽度の下痢で構成されていました[8、11、14、16、17]. ある研究では、大腸菌 (5/10) およびロタウイルス (2/10) に対して調製されたウシ免疫グロブリン濃縮物を投与されたボランティアで、肝臓トランスアミナーゼの血清レベルの一時的な中等度の上昇が観察されました。 この効果は、病院で提供された高タンパク食によるものでした (13)。 最近では、ウシの初乳は、HIV 感染者が HIV 関連の下痢の治療に十分に耐えられることが示されました (18)。

   初乳の投与は、牛乳にアレルギーのある人は避けるべきです.

3. 研究デザイン

   これは、NASH 患者の血清肝酵素およびメタボリック シンドロームに対する 4 週間の BCP 投与の効果を評価するための、単群、非盲検、前後の探索的試験です。 候補者は、ハダサヘブライ大学医療センターの医学部および肝臓ユニットで治療された患者の中から特定され、研究活動が開始される前から、承認されたインフォームドコンセントに署名するよう求められます。 参加者は、安全性を評価するために、治療の終了後、毎週の訪問とさらに4週間の研究で追跡されます。

4. 被験者の選択と登録

4.1.包含基準

4.1.1. 生検で証明された NASH (NAS スコア ≥ 4) 4.1.2. 血清ＡＬＴレベル≧３０（Ｕ／Ｌ） ４．１．３． 18 歳から 65 歳まで 4.1.4. 2 か月間安定した用量で、最大 2 つの経口薬による糖尿病の治療。

4.1.5. 妊娠につながる可能性のある性行為に参加する場合、研究ボランティアは、プロトコルに指定された投薬を受けている間、および投薬を中止してから1か月間、2つの信頼できる避妊方法を同時に使用することに同意する必要があります。

注: ホルモン ベースの方法だけでは十分ではありません。 更年期障害、不妊手術、または無精子症の記録がない限り、以下の方法のうち少なくとも 2 つを適切に使用する必要があります。

• 殺精子剤の有無にかかわらず、コンドーム (男性または女性)。 - コンドームの適切な使用が HIV 感染の予防に有効な唯一の避妊方法であるため、コンドームの使用が推奨されます。
• 殺精子剤を含むダイヤフラムまたは頸管キャップ
• IUD
• ホルモンベースの避妊

-生殖能力のない研究対象（初経に達していない少女または閉経後少なくとも24か月連続した女性、または子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術を受けた女性は、避妊の使用を必要とせずに適格です。 臨床医または臨床医のスタッフによって伝えられる書面または口頭の文書は、次のいずれかによって必要とされます。

• 医師の報告書/手紙
• 患者記録の手術報告書またはその他の情報源の文書（精管切除の成功を文書化するには、無精子症の検査報告書が必要です）
• 退院概要
• 無精子症の検査報告
• FSH測定値は、報告検査室によって確立されたように、更年期の範囲に上昇しました。

4.1.6. -インフォームドコンセントを提供する被験者または法定後見人/代理人の能力と意欲。

1. 除外基準

私。妊娠または授乳

ii. -研究開始から30日以内に、以下の薬物を3日以上継続して使用する：

1. 免疫抑制剤
2. 免疫調節剤
3. 全身グルココルチコイド
4. 抗悪性腫瘍剤
5. インスリン ｉｉｉ． -サイト調査員の意見では、研究要件の順守を妨げる積極的な薬物またはアルコールの使用または依存。

iv。 -入国前30日以内に全身治療および/または入院を必要とする深刻な病気。

v. 過去 3 か月以内の操作。 vi. 深刻な感染性、心臓、肺、または腎臓の疾患 vii. 牛乳アレルギーまたは乳糖不耐症。

2.研究治療

a.レジメン、投与および期間

私。プロトコルごとの治療レジメン

被験者は、BCP 1.8グラム（3カプセル）で4週間治療を受け、その後、さらに4週間研究治療から除外されます。

ii.試験治療の変更

減量は認められません。 すべての治験薬の変更は文書化され、記録されます。

b.研究製品の処方と準備

治験薬は、ブリスターパックに個別に包装された錠剤で提供されます。 各 1.2 g の錠剤には、唯一の活性成分としてインスリンで免疫した牛からの凍結乾燥 BCP 600 mg が含まれており、無水シリカ コロイド、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムなどの賦形剤が組み合わされています。 常温で保存でき、賞味期限は5年です。

c.薬局: 製品の供給、流通、説明責任

私。研究製品の取得/配布

BCP は Immuron によって供給され、Hadassah Hebrew University Medical Center の研究薬局によって保管および調剤されます。

ii.製品説明責任の研究

サイトの薬剤師は、すべての研究製品の完全な記録を維持する必要があります。

d.併用薬

私。一般的なガイドライン

包含/除外基準で規定されている以外に、併用薬に特定のプロトコルが課す制限はありません。 それにもかかわらず、併用薬または治験薬が開始されるか、用量が変更されるたびに、研究者は併用薬および治験薬の最新の添付文書、治験責任医師のパンフレット、またはオンライン ソースからの更新された情報を確認して、最新の情報を入手します。薬物相互作用、禁忌、および注意事項。

ii.禁止薬物

-研究登録から30日以内に次の薬物を3日以上使用する：インスリン、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗腫瘍剤、グルココルチコイド。

e.遵守評価

各訪問で、参加者は、最後の訪問以降に逃した治験薬の投与回数について質問されます。