Calostro bovino para pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico

1. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO

   1.1. HIPÓTESIS

   La ingesta de calostro bovino en polvo (BCP) de vacas inmunizadas con insulina mejorará la esteatohepatitis no alcohólica y el síndrome metabólico en pacientes que padecen estas afecciones

   1.2. OBJETIVOS PRINCIPALES

   1.2.1 Determinar la eficacia de BCP para mejorar los niveles de enzimas hepáticas en pacientes con EHNA.

   1.2.2 Determinar la seguridad de la administración de BCP oral a pacientes con EHNA.

   1.3. OBJETIVOS SECUNDARIOS

   1.3.1. Determinar si la administración de BCP mejorará el síndrome metabólico en pacientes con EHNA (es decir, resistencia a la insulina).

2. INTRODUCCIÓN

   2.1. ANTECEDENTES

   2.1.1. Esteatohepatitis no alcohólica.

   La esteatohepatitis no alcohólica o NASH es una enfermedad hepática común, a menudo "silenciosa", que afecta aproximadamente al 2%-5% de los estadounidenses4-6. NASH está fuertemente asociado con el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y la obesidad, y puede provocar cirrosis, HCC, trasplante de hígado o la muerte. El único medio para acreditar el diagnóstico de NASH y diferenciarlo del hígado graso simple es la biopsia hepática (procedimiento invasivo que conlleva cierto grado de riesgo). Actualmente, no existe un tratamiento efectivo para NASH7.

   2.1.2. El efecto del calostro bovino hiperinmune en NASH

   Las células T reguladoras (Tregs) se reconocen como un importante componente inmunomodulador del sistema inmunitario adaptativo. La desregulación inmunitaria puede conducir a una inflamación crónica, desencadenando una insensibilidad crónica a la insulina y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). El papel de las Tregs en el tejido adiposo en la regulación de NASH no ha sido estudiado previamente. Objetivo: Evaluar los efectos de la estimulación de Tregs sobre la lesión hepática y la resistencia a la insulina en NASH. Métodos: Ratones Ob/Ob deficientes en leptina fueron alimentados durante 4 semanas con soluciones derivadas de calostro (CDS) enriquecidas con anticuerpos específicos contra la insulina (AIS-CDS, Immuron, Australia) o con CDS purificados específicos contra la insulina (PAIS-CDS). El efecto inmunológico sobre el tejido adiposo se determinó mediante citometría de flujo realizada sobre el tejido adiposo central y su vasculatura estromal (SV), y se comparó con el efecto sobre el sistema inmunológico del hígado y el bazo. El daño hepático y la resistencia a la insulina se determinaron mediante pruebas de tolerancia a la glucosa (GTT) y enzimas hepáticas. Resultados: La administración oral de anticuerpos anti-insulina promovió las células SV CD4+CD25+FoxP3+ (13,05 vs. 27,94 p=0,01). El tratamiento se asoció con una disminución del subconjunto de linfocitos CD4+IL17+ en el tejido adiposo (87,89 vs 12,93, p<0,01), el SV (61,86 vs 14,99, p<0,01), y en el hígado (40,18 vs. 2,66, p<0,01). El subconjunto de linfocitos CD8+CD25+FoxP3+ hepáticos aumentó significativamente (0,36 frente a 2,39, p<0,05). La proporción de linfocitos CD4/CD8+ en el tejido adiposo mostró un efecto espejo con respecto a la del bazo y el hígado, lo que sugiere un efecto opuesto en la captura de linfocitos. La promoción de Tregs en el tejido adiposo se acompañó de una marcada mejoría en la resistencia a la insulina manifestada por una disminución de los niveles séricos de glucosa e insulina, y mejores resultados en las pruebas de tolerancia a la glucosa (una disminución del 45%, en el área bajo la curva 23355 vs. 42448, en pacientes tratados). frente a los controles, respectivamente), junto con una disminución de las enzimas hepáticas (los niveles de ALT disminuyeron de 743,4 a 379,8 UI, p<0,05; y AST de 770,5 a 299 UI, en los controles frente a los tratados, respectivamente, p=0,07) sin cambios en el cuerpo peso. Conclusiones: El sistema inmunológico del tejido adiposo juega un papel importante en la regulación del síndrome metabólico. La disminución de TH17 en hígado, tejido adiposo y SV, junto con la promoción de Tregs CD4+CD25+FoxP3+ y CD8+CD25+FoxP3+ (en SC e hígado respectivamente), mediante la administración oral de antiinsulina CDS ofrece una nueva modalidad de tratamiento para NASH y la resistencia a la insulina, lo que convierte a las Treg en el tejido adiposo en un nuevo objetivo terapéutico para el alivio del daño hepático en NASH.

   2.1.3. Se ha demostrado que BCP es seguro y bien tolerado en humanos

   Más de 80 000 paquetes del producto BCP en tabletas de Anadis con el mismo componente activo se han vendido en Australia durante 4 años. No se han informado informes de eventos adversos a Anadis. BioGard en sí mismo como un producto separado de dosis más alta fue aprobado en 2008.

   Riesgo de contaminación microbiológica: El calostro del producto está pasteurizado; los procedimientos estrictos minimizan el riesgo de contaminación y los lotes de tabletas se analizan para detectar levaduras, moho, bacterias coliformes, enterobacterias, estafilococos, salmonella y listeria. Las vacas para la producción de calostro provienen únicamente de países libres de encefalopatía espongiforme bovina (BSE). Además, se considera que los productos lácteos no tienen infecciosidad detectable y es poco probable que presenten algún riesgo si se obtienen de animales sanos en las mismas condiciones que la leche recolectada para consumo humano.

   Intolerancia a la lactosa: el extracto de calostro bovino generalmente contiene <10 % de lactosa, en comparación con alrededor del 50 % en la leche en polvo descremada normal; por lo tanto, es poco probable que la intolerancia a la lactosa sea un problema importante de seguridad. Se pueden esperar signos clínicos en humanos susceptibles que reciben 5-10 g de lactosa (Thorn et al, 1977). A una dosis de extracto de calostro bovino de 10 g al día (2,8 g más que la dosis propuesta en este estudio), un máximo de 1 g sería lactosa.

   Efectos secundarios. Nunca se han informado casos de muerte en estudios de BCP. Si bien la dosis típica es de 10 g/día [8-10], se han estudiado dosis de hasta 10 g cuatro veces al día [11]. Las reacciones adversas han sido pocas en número y leves en severidad. En la mayoría de los estudios clínicos sobre la eficacia del calostro bovino no se han observado efectos adversos demostrables[9, 10, 12-15]. Cuando han ocurrido, han consistido principalmente en náuseas, emesis, flatulencia y diarrea leve [8, 11, 14, 16, 17]. En un estudio, se observaron elevaciones transitorias moderadas en los niveles séricos de transaminasas hepáticas en voluntarios que recibieron concentrados de inmunoglobulina bovina preparados contra E. coli (5/10) y rotavirus (2/10). Este efecto se atribuyó a las dietas ricas en proteínas proporcionadas en el hospital (13). Más recientemente, el calostro bovino fue bien tolerado en personas infectadas por el VIH para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH (18).

   Debe evitarse la administración de calostro en personas alérgicas a la leche de vaca.

3. DISEÑO DEL ESTUDIO

   Este es un ensayo exploratorio abierto, de un solo brazo, antes y después para evaluar el efecto de la administración de BCP durante 4 semanas en las enzimas hepáticas séricas y el síndrome metabólico en pacientes con EHNA. Los candidatos se identificarán entre los pacientes tratados en el departamento de medicina y la unidad de hígado del Centro Médico de la Universidad Hebrea Hadassah y se les pedirá que firmen un consentimiento informado aprobado antes de que se inicien las actividades del estudio. Se hará un seguimiento de los participantes en el estudio con visitas semanales y durante 4 semanas adicionales después de finalizar el tratamiento para evaluar la seguridad.

4. SELECCIÓN Y MATRÍCULA DE ASIGNATURAS

4.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN

4.1.1. EHNA comprobada por biopsia (puntuación NAS ≥ 4) 4.1.2. Niveles séricos de ALT ≥ 30 (U/L) 4.1.3. Edad 18-65 4.1.4. Tratamiento de la diabetes con hasta 2 medicamentos orales, con dosis estables durante 2 meses.

4.1.5. Si participa en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, la voluntaria del estudio debe aceptar que se usarán dos métodos anticonceptivos confiables simultáneamente mientras recibe el medicamento especificado en el protocolo y durante 1 mes después de suspender el medicamento.

NOTA: Los métodos basados ​​en hormonas por sí solos no son suficientes. Al menos dos de los siguientes métodos DEBEN usarse adecuadamente a menos que se presente documentación de menopausia, esterilización o azoospermia:

• Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida. - Se recomienda el uso de preservativos porque su uso adecuado es el único método anticonceptivo eficaz para prevenir la transmisión del VIH
• Diafragma o capuchón cervical con espermicida
• DIU
• Anticoncepción basada en hormonas

Sujetos de estudio que no tengan potencial reproductivo (niñas que no hayan llegado a la menarquia o mujeres que hayan estado posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o que hayan sido sometidas a histerectomía y/u ovariectomía bilateral son elegibles sin requerir el uso de anticonceptivos). La documentación escrita u oral comunicada por el médico o el personal del médico es requerida por uno de los siguientes:

• Informe/carta del médico
• Informe quirúrgico u otra documentación fuente en el registro del paciente (se requiere un informe de laboratorio de azoospermia para documentar una vasectomía exitosa)
• Resumen de alta
• Informe de laboratorio de azoospermia
• Medición de FSH elevada en el rango menopáusico según lo establecido por el laboratorio de informes.

4.1.6. Capacidad y voluntad del sujeto o tutor/representante legal para dar su consentimiento informado.

1. CRITERIO DE EXCLUSIÓN

i. Embarazo o Lactancia

ii. Uso continuo de los siguientes medicamentos durante más de 3 días dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio:

1. inmunosupresores
2. moduladores inmunes
3. Glucocorticoides sistémicos
4. Agentes antineoplásicos
5. insulina iii. Uso activo o dependencia de drogas o alcohol que, en opinión del investigador del sitio, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.

IV. Enfermedad grave que requiera tratamiento sistémico y/u hospitalización dentro de los 30 días anteriores a la entrada.

v. Operación dentro de los 3 meses anteriores. vi. Una enfermedad infecciosa, cardíaca, pulmonar o nefrológica grave vii. Alérgico a la leche de vaca o intolerante a la lactosa.

2. TRATAMIENTO DE ESTUDIO

una. RÉGIMEN, ADMINISTRACIÓN Y DURACIÓN

i. Régimen de tratamiento por protocolo

Los sujetos recibirán tratamiento con BCP 1,8 gramos (3 cápsulas) durante 4 semanas y luego serán monitoreados fuera del tratamiento del estudio durante 4 semanas adicionales.

ii. Modificaciones del tratamiento del estudio

No se permitirán reducciones de dosis. Todas las modificaciones del fármaco del estudio se documentarán y registrarán.

b. FORMULACIÓN Y PREPARACIÓN DE PRODUCTOS DE ESTUDIO

El medicamento del estudio se suministra en comprimidos envasados ​​individualmente en blisters. Cada comprimido de 1,2 g contiene 600 mg de BCP liofilizado de vacas inmunizadas con insulina como único componente activo, en combinación con excipientes que incluyen sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y carbonato de calcio. El producto se puede almacenar a temperatura ambiente y tiene una vida útil de 5 años.

C. FARMACIA: SUMINISTRO DE PRODUCTOS, DISTRIBUCIÓN Y RENDICIÓN DE CUENTAS

i. Estudio de adquisición/distribución de productos

Immuron suministrará BCP, y las farmacias de investigación del Centro Médico de la Universidad Hebrea de Hadassah lo almacenarán y distribuirán.

ii. Estudiar la responsabilidad del producto

Se requiere que el farmacéutico del sitio mantenga registros completos de todos los productos del estudio.

d. MEDICACIONES CONCOMITANTES

i. Reglas generales

No existen restricciones específicas impuestas por el protocolo sobre los medicamentos concomitantes, además de lo estipulado en los criterios de inclusión/exclusión. No obstante, siempre que se inicie un medicamento concomitante o un agente del estudio o se cambie una dosis, los investigadores revisarán los prospectos más recientes de los medicamentos concomitantes y los agentes del estudio, los folletos del investigador o la información actualizada de fuentes en línea para obtener la información más actualizada sobre interacciones medicamentosas, contraindicaciones y precauciones.

ii. Medicamentos prohibidos

Uso de los siguientes medicamentos durante más de 3 días dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio: insulina, inmunosupresores, inmunomoduladores, agentes antineoplásicos, glucocorticoides.

mi. EVALUACIÓN DE LA ADHERENCIA

En cada visita, se preguntará a los participantes sobre la cantidad de dosis del medicamento del estudio que se perdieron desde la última visita.