Rundercolostrum voor patiënten met niet-alcoholische leververvetting

1. HYPOTHESE EN STUDIEDOELSTELLINGEN

   1.1. HYPOTHESE

   Inname van rundercolostrumpoeder (BCP) van koeien die zijn geïmmuniseerd met insuline zal niet-alcoholische steatohepatitis en het metabool syndroom verbeteren bij patiënten die aan deze aandoeningen lijden

   1.2. PRIMAIRE DOELEN

   1.2.1 Om de werkzaamheid van BCP te bepalen bij het verbeteren van de leverenzymspiegels bij patiënten met NASH.

   1.2.2 Om de veiligheid van de toediening van orale BCP aan patiënten met NASH te bepalen.

   1.3. SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN

   1.3.1. Om te bepalen of de toediening van BCP het metabool syndroom verbetert bij patiënten met NASH (namelijk insulineresistentie).

2. INVOERING

   2.1. ACHTERGROND

   2.1.1. Niet-alcoholische steatohepatitis.

   Niet-alcoholische steatohepatitis of NASH is een veel voorkomende, vaak "stille" leverziekte die ongeveer 2%-5% van de Amerikanen treft4-6. NASH wordt sterk geassocieerd met het metabool syndroom, diabetes type 2 en obesitas en kan leiden tot cirrose, HCC, levertransplantatie of overlijden. Het enige middel om de diagnose NASH te bewijzen en het te onderscheiden van eenvoudige leververvetting is een leverbiopsie (een invasieve procedure die een zeker risico met zich meebrengt). Momenteel is er geen effectieve behandeling voor NASH7.

   2.1.2. Het effect van hyperimmuun rundercolostrum op NASH

   Regulerende T-cellen (Tregs) worden erkend als een belangrijke immunomodulerende component van het adaptieve immuunsysteem. Ontregeling van het immuunsysteem kan leiden tot chronische ontsteking, wat leidt tot chronische insuline-ongevoeligheid en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). De rol van Tregs in het vetweefsel bij de regulatie van NASH was niet eerder bestudeerd. Doel: het beoordelen van de effecten van Tregs-stimulatie op leverbeschadiging en insulineresistentie bij NASH. Methoden: Leptine-deficiënte Ob/Ob-muizen werden gedurende 4 weken gevoed met van colostrum afgeleide oplossingen (CDS) verrijkt met anti-insuline-specifieke antilichamen (AIS-CDS, Immuron, Australië), of met gezuiverd anti-insuline-specifiek CDS (PAIS-CDS). Het immunologische effect op het vetweefsel werd bepaald door flowcytometrie uitgevoerd op het centrale vetweefsel en zijn stromale vasculatuur (SV), en vergeleken met het effect op het immuunsysteem van de lever en de milt. Leverbeschadiging en insulineresistentie werden bepaald door glucosetolerantietests (GTT) en leverenzymen. Resultaten: Orale toediening van anti-insuline-antilichamen bevorderde de SV CD4+CD25+FoxP3+-cellen (13,05 vs. 27,94 p=0,01). De behandeling ging gepaard met een afname van de CD4+IL17+-lymfocytsubgroep in het vetweefsel (87,89 vs. 12,93, p<0,01), de SV (61,86 vs. 14,99, p<0,01), en in de lever (40,18 vs. 2,66, p<0,01). De subgroep van CD8+CD25+FoxP3+-lymfocyten in de lever was significant toegenomen (0,36 vs. 2,39, p<0,05). De CD4/CD8+-lymfocytenratio in het vetweefsel vertoonde een spiegeleffect ten opzichte van dat van de milt en de lever, wat een tegengesteld effect suggereert op het vangen van lymfocyten. Promotie Tregs in het vetweefsel ging gepaard met een duidelijke verbetering van de insulineresistentie, wat zich uitte in verlaagde glucose- en insulineserumspiegels, en verbeterde testresultaten voor glucosetolerantie (een afname van 45%, in het gebied onder de curve 23355 vs. 42448, in behandelde versus controles, respectievelijk), samen met verlaagde leverenzymen (ALAT-waarden daalden van 743,4 naar 379,8 IE, p<0,05; en ASAT van 770,5 naar 299 IE, in respectievelijk controles vs. behandeld, p=0,07) zonder een verandering in het lichaam gewicht. Conclusies: Het immuunsysteem van het vetweefsel speelt een belangrijke rol bij de regulatie van het metabool syndroom. Vermindering van TH17 in de lever, vetweefsel en SV, samen met bevordering van CD4+CD25+FoxP3+ en CD8+CD25+FoxP3+ Tregs (respectievelijk in de SC en lever), door orale toediening van anti-insuline CDS biedt een nieuwe behandelingsmodaliteit voor NASH en insulineresistentie, waardoor Tregs in vetweefsel een nieuw therapeutisch doelwit wordt voor het verlichten van de leverbeschadiging bij NASH.

   2.1.3. Van BCP is aangetoond dat het veilig is en goed wordt verdragen door mensen

   Meer dan 80.000 pakketten van Anadis getabletteerd BCP-product met dezelfde actieve component zijn gedurende 4 jaar in Australië verkocht. Er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd aan Anadis. BioGard zelf als afzonderlijk product met een hogere dosis werd in 2008 goedgekeurd.

   Risico op microbiologische besmetting: De biest in het product is gepasteuriseerd; strikte procedures minimaliseren het risico op besmetting en tabletbatches worden getest op gist, schimmel, coliforme bacteriën, Enterobacteriaceae, stafylokokken, Salmonella en Listeria. De koeien voor de biestproductie zijn alleen afkomstig uit boviene spongiforme encefalopathie (BSE)-vrije landen. Bovendien worden melkproducten geacht geen detecteerbare besmettelijkheid te hebben en wordt het onwaarschijnlijk geacht dat ze enig risico opleveren als ze afkomstig zijn van gezonde dieren onder dezelfde omstandigheden als melk die voor menselijke consumptie wordt ingezameld.

   Lactose-intolerantie: Rundercolostrumextract bevat over het algemeen <10% lactose, vergeleken met ongeveer 50% in normaal magere melkpoeder; daarom is lactose-intolerantie waarschijnlijk geen groot veiligheidsprobleem. Klinische symptomen kunnen worden verwacht bij gevoelige mensen die 5-10 g lactose krijgen (Thorn et al, 1977). Bij een dosis rundercolostrumextract van 10g per dag (2,8g meer dan de in deze studie voorgestelde dosis) zou maximaal 1g lactose zijn.

   Bijwerkingen. Er zijn nooit gevallen van overlijden gemeld in onderzoeken naar BCP. Hoewel de gebruikelijke dosis 10 g/dag is [8-10] zijn doses tot wel 10 g viermaal daags onderzocht[11]. Bijwerkingen zijn gering in aantal en gering in ernst. In de meeste klinische onderzoeken naar de werkzaamheid van rundercolostrum zijn geen aantoonbare nadelige effecten waargenomen[9, 10, 12-15]. Als ze zich hebben voorgedaan, bestonden ze meestal uit misselijkheid, braken, winderigheid en milde diarree [8, 11, 14, 16, 17]. In één onderzoek werden voorbijgaande matige verhogingen van serumspiegels van levertransaminasen waargenomen bij vrijwilligers die runderimmunoglobulineconcentraten kregen die bereid waren tegen E. coli (5/10) en rotavirus (2/10). Dit effect werd toegeschreven aan diëten met veel eiwitten die in het ziekenhuis werden verstrekt (13). Meer recentelijk werd rundercolostrum goed verdragen door HIV-geïnfecteerde personen voor de behandeling van HIV-geassocieerde diarree (18).

   Colostrumtoediening moet worden vermeden bij personen die allergisch zijn voor koemelk.

3. STUDIE ONTWERP

   Dit is een eenarmige, open-label, verkennende studie voor en na om het effect te evalueren van 4 weken BCP-toediening op serumleverenzymen en het metabool syndroom bij patiënten met NASH. Kandidaten zullen worden geïdentificeerd uit de patiënten die worden behandeld op de afdeling geneeskunde en lever van het Hadassah Hebrew University Medical Center en zullen worden gevraagd om een ​​goedgekeurde geïnformeerde toestemming te ondertekenen voordat met enige studieactiviteiten wordt begonnen. Deelnemers zullen tijdens het onderzoek worden gevolgd met wekelijkse bezoeken en gedurende nog eens 4 weken na het beëindigen van de behandeling om de veiligheid te beoordelen.

4. SELECTIE EN INSCHRIJVING VAN ONDERWERPEN

4.1. INSLUITINGSCRITERIA

4.1.1. Biopsie bewezen NASH (NAS-score ≥ 4) 4.1.2. Serum ALAT-waarden ≥ 30 (E/L) 4.1.3. Leeftijd 18-65 4.1.4. Behandeling van diabetes door maximaal 2 orale medicatie, met stabiele doses gedurende 2 maanden.

4.1.5. Bij deelname aan seksuele activiteit die tot zwangerschap zou kunnen leiden, moet de onderzoeksvrijwilliger ermee instemmen dat twee betrouwbare anticonceptiemethoden tegelijkertijd worden gebruikt tijdens het ontvangen van de in het protocol gespecificeerde medicatie en gedurende 1 maand na het stoppen van de medicatie.

OPMERKING: Op hormonen gebaseerde methoden alleen zijn niet voldoende. Ten minste twee van de volgende methoden MOETEN op de juiste manier worden gebruikt, tenzij documentatie van de menopauze, sterilisatie of azoöspermie aanwezig is:

• Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel. - Condooms worden aanbevolen omdat het juiste gebruik ervan de enige effectieve anticonceptiemethode is om HIV-overdracht te voorkomen
• Diafragma of pessarium met zaaddodend middel
• spiraaltje
• Hormonale anticonceptie

Studieonderwerpen die niet van reproductief potentieel zijn (meisjes die de menarche nog niet hebben bereikt of vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden postmenopauzaal zijn of een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan, komen in aanmerking zonder het gebruik van anticonceptiva. Schriftelijke of mondelinge documentatie die door de clinicus of het personeel van de clinicus is meegedeeld, is vereist voor een van de volgende doeleinden:

• Doktersrapport/brief
• Operatierapport of andere brondocumentatie in het patiëntendossier (een laboratoriumrapport van azoöspermie is vereist om een ​​succesvolle vasectomie te documenteren)
• Ontslag samenvatting
• Laboratoriumrapport van azoöspermie
• FSH-meting verhoogd in het menopauzale bereik zoals vastgesteld door het rapporterende laboratorium.

4.1.6. Vermogen en bereidheid van de proefpersoon of wettelijke voogd/vertegenwoordiger om geïnformeerde toestemming te geven.

1. UITSLUITINGSCRITERIA

i. Zwangerschap of borstvoeding

ii. Continu gebruik van de volgende medicijnen gedurende meer dan 3 dagen binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek:

1. Immunosuppressiva
2. Immuunmodulatoren
3. Systemische glucocorticoïden
4. Anti-neoplastische middelen
5. insuline iii. Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid dat, naar de mening van de locatieonderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zou verstoren.

iv. Ernstige ziekte die systemische behandeling en/of ziekenhuisopname vereist binnen 30 dagen voorafgaand aan binnenkomst.

v. Operatie in de afgelopen 3 maanden. vi. Een ernstige infectieuze, hart-, long- of nefrologische ziekte vii. Allergisch voor koemelk of lactose-intolerantie.

2. STUDIEBEHANDELING

a. REGIMEN, TOEDIENING EN DUUR

i. Behandeling volgens protocol

Proefpersonen zullen gedurende 4 weken worden behandeld met BCP 1,8 gram (3 capsules) en daarna gedurende nog eens 4 weken worden gecontroleerd op de studiebehandeling.

ii. Bestudeer behandelingsmodificaties

Dosisverlagingen zijn niet toegestaan. Alle wijzigingen in het onderzoeksgeneesmiddel zullen worden gedocumenteerd en geregistreerd.

b. STUDIE PRODUCT FORMULERING EN BEREIDING

De studiemedicatie wordt geleverd in tabletten die afzonderlijk verpakt zijn in blisterverpakkingen. Elke tablet van 1,2 g bevat 600 mg gevriesdroogd BCP van koeien die zijn geïmmuniseerd tegen insuline als het enige actieve bestanddeel, in combinatie met hulpstoffen zoals colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en calciumcarbonaat. Het product kan bij kamertemperatuur worden bewaard en is 5 jaar houdbaar.

c. APOTHEEK: PRODUCTLEVERING, DISTRIBUTIE EN VERANTWOORDELIJKHEID

i. Bestudeer productacquisitie/distributie

BCP wordt geleverd door Immuron en wordt bewaard en verstrekt door de onderzoeksapotheken van het Hadassah Hebrew University Medical Center.

ii. Bestudeer productverantwoordelijkheid

De apotheker van de vestiging is verplicht om een ​​volledige administratie bij te houden van alle onderzoeksproducten.

d. GELIJKTIJDIGE MEDICIJNEN

i. Algemene richtlijnen

Er zijn geen specifieke door het protocol opgelegde beperkingen voor gelijktijdige medicatie, anders dan bepaald in de opname-/uitsluitingscriteria. Desalniettemin zullen onderzoekers, telkens wanneer een gelijktijdige medicatie of studiemiddel wordt gestart of een dosis wordt gewijzigd, de meest recente bijsluiters van de gelijktijdige medicatie en studiemiddelen, de onderzoekersbrochures of bijgewerkte informatie uit onlinebronnen bekijken om de meest actuele informatie te verkrijgen over geneesmiddelinteracties, contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen.

ii. Verboden medicijnen

Gebruik van de volgende medicijnen gedurende meer dan 3 dagen binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek: insuline, immunosuppressiva, immuunmodulatoren, antineoplastische middelen, glucocorticoïden.

e. ADHERENTIE BEOORDELING

Bij elk bezoek zullen de deelnemers worden gevraagd naar het aantal gemiste doses onderzoeksmedicatie sinds het laatste bezoek.