비알코올성 지방간 질환 환자를 위한 소 초유

1. 가설 및 연구 목적

   1.1. 가설

   인슐린에 면역된 소의 초유 분말(BCP)을 섭취하면 비알코올성 지방간염과 이러한 상태를 앓고 있는 환자의 대사 증후군이 개선됩니다.

   1.2. 주요 목표

   1.2.1 NASH 환자의 간 효소 수준을 개선하는 BCP의 효능을 결정하기 위해.

   1.2.2 NASH 환자에 대한 경구 BCP 투여의 안전성을 결정하기 위함.

   1.3. 2차 목표

   1.3.1. BCP 투여가 NASH(즉, 인슐린 저항성) 환자의 대사 증후군을 개선하는지 여부를 결정합니다.

2. 소개

   2.1. 배경

   2.1.1. 비알코올성 지방간염.

   비알코올성 지방간염 또는 NASH는 미국인의 약 2%-5%에 영향을 미치는 흔하고 종종 "조용한" 간 질환입니다4-6. NASH는 대사 증후군, 제2형 당뇨병 및 비만과 밀접한 관련이 있으며 간경화, HCC, 간 이식 또는 사망을 유발할 수 있습니다. NASH 진단을 증명하고 단순 지방간과 분리하는 유일한 방법은 간 생검(어느 정도의 위험을 수반하는 침습적 절차)입니다. 현재 NASH7에 대한 효과적인 치료법은 없습니다.

   2.1.2. NASH에 대한 과면역 소 초유의 효과

   조절 T 세포(Tregs)는 적응 면역 체계의 중요한 면역 조절 성분으로 인식됩니다. 면역 조절 장애는 만성 염증을 유발하여 만성 인슐린 불감증 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 유발할 수 있습니다. NASH 조절에서 지방 조직에서 Treg의 역할은 이전에 연구되지 않았습니다. 목표: NASH에서 Treg 자극이 간 손상 및 인슐린 저항성에 미치는 영향을 평가합니다. 방법: 렙틴 결핍 Ob/Ob 마우스에 항인슐린 특이 항체(AIS-CDS, Immuron, Australia)가 풍부한 초유 유래 용액(CDS) 또는 정제된 항인슐린 특이 CDS(PAIS-CDS)를 4주 동안 먹였습니다. 지방 조직에 대한 면역학적 효과는 중심 지방 조직과 그 간질 맥관(SV)에 대해 수행된 유세포 분석으로 결정되었고, 간 및 비장의 면역 체계에 대한 효과와 비교되었습니다. 간 손상 및 인슐린 저항성은 포도당 내성 검사(GTT) 및 간 효소에 의해 결정되었습니다. 결과: 항인슐린 항체의 경구 투여는 SV CD4+CD25+FoxP3+ 세포를 촉진했습니다(13.05 vs. 27.94 p=0.01). 치료는 지방 조직(87.89 대 12.93, p<0.01), SV(61.86 대 14.99, p<0.01), 간에서(40.18 vs. 2.66, p<0.01). 간 CD8+CD25+FoxP3+ 림프구 하위 집합은 유의하게 증가했습니다(0.36 대 2.39, p<0.05). 지방 조직의 CD4/CD8+ 림프구 비율은 비장과 간의 거울 효과를 보여 림프구 포획에 반대 효과를 나타냅니다. 지방 조직의 촉진 Treg는 감소된 포도당 및 인슐린 혈청 수준으로 나타나는 인슐린 저항성의 현저한 개선과 개선된 포도당 내성 테스트 결과(치료군에서 곡선 아래 면적 23355 대 42448에서 45% 감소)를 동반했습니다. 간 효소 감소(ALT 수치가 743.4에서 379.8 IU로 감소, p<0.05; AST가 770.5에서 299IU로 감소, 대조군과 치료군 각각 p=0.07) 무게. 결론: 지방조직의 면역체계는 대사증후군 조절에 중요한 역할을 한다. 항인슐린의 경구 투여로 CD4+CD25+FoxP3+ 및 CD8+CD25+FoxP3+ Treg(각각 SC 및 간에서)의 촉진과 함께 간, 지방 조직 및 SV에서 TH17 감소 CDS는 NASH에 대한 새로운 치료 방식을 제공합니다. NASH에서 간 손상을 완화하기 위한 새로운 치료 표적으로 지방 조직의 Treg를 만드는 인슐린 저항성.

   2.1.3. BCP는 인간에게 안전하고 잘 견디는 것으로 나타났습니다.

   활성 성분이 동일한 Anadis 태블릿 BCP 제품이 4년 동안 80,000개 이상의 패킷이 호주에서 판매되었습니다. Anadis에 보고된 부작용 보고서는 없습니다. BioGard 자체는 고용량 별도 제품으로 2008년에 승인되었습니다.

   미생물 오염 위험: 제품의 초유는 저온 살균됩니다. 엄격한 절차는 오염 위험을 최소화하고 알약 배치는 효모, 곰팡이, 대장균, 장내세균, 포도상구균, 살모넬라 및 리스테리아에 대해 테스트됩니다. 초유 생산을 위한 젖소는 소해면상뇌증(BSE)이 없는 국가에서만 공급됩니다. 또한 유제품은 감지할 수 있는 감염성이 없는 것으로 간주되며 사람이 소비하기 위해 수집한 우유와 동일한 조건에서 건강한 동물에서 공급되는 경우 위험을 나타내지 않는 것으로 간주됩니다.

   유당 불내성: 소 초유 추출물은 일반적으로 일반 탈지분유의 약 50%에 비해 유당이 10% 미만입니다. 따라서 유당 불내증은 주요 안전 문제가 될 것 같지 않습니다. 5-10g의 유당을 투여한 민감한 사람에게서 임상 징후가 예상될 수 있습니다(Thorn et al, 1977). 하루 10g의 소 초유 추출물 용량(본 연구에서 제안된 용량보다 2.8g 더 많음)에서 최대 1g은 유당이 됩니다.

   부작용. BCP 연구에서 사망 사례는 보고된 적이 없습니다. 일반적인 복용량은 10g/day[8-10]이지만 하루에 4번 10g만큼 높은 복용량이 연구되었습니다[11]. 이상 반응은 그 수가 적고 심각도가 경미했습니다. 소 초유의 효능에 대한 대부분의 임상 연구에서 입증할 수 있는 부작용은 없었습니다[9, 10, 12-15]. 발생했을 때 대부분 메스꺼움, 구토, 고창, 가벼운 설사로 구성되었습니다[8, 11, 14, 16, 17]. 한 연구에서 E. coli(5/10) 및 로타바이러스(2/10)에 대해 준비된 소 면역글로불린 농축액을 투여받은 지원자에게서 간 트랜스아미나제의 혈청 수치가 일시적으로 중간 정도 상승한 것이 관찰되었습니다. 이 효과는 병원에서 제공되는 단백질 함량이 높은 식단에 기인합니다(13). 보다 최근에는 소 초유가 HIV 관련 설사 치료를 위해 HIV에 감염된 사람에게 잘 견딥니다(18).

   우유에 알레르기가 있는 사람에게는 초유 투여를 피해야 합니다.

3. 연구 설계

   이는 NASH 환자의 혈청 간 효소 및 대사 증후군에 대한 4주간의 BCP 투여 효과를 평가하기 위한 단일 암, 공개 라벨 전후 탐색적 시험입니다. 후보자는 Hadassah 히브리 대학교 의료 센터의 의학과 및 간 단위에서 치료받은 환자 중에서 식별되며 연구 활동이 시작되기 전에 승인된 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 참가자들은 안전성을 평가하기 위해 매주 방문할 뿐만 아니라 치료 종료 후 추가 4주 동안 연구에 참여하게 됩니다.

4. 과목 선택 및 등록

4.1. 포함 기준

4.1.1. 생검으로 입증된 NASH(NAS 점수 ≥ 4) 4.1.2. 혈청 ALT 수치 ≥ 30(U/L) 4.1.3. 18-65세 4.1.4. 2개월 동안 안정적인 용량으로 최대 2가지 경구 약물로 당뇨병을 치료합니다.

4.1.5. 임신으로 이어질 수 있는 성행위에 참여하는 경우, 연구 지원자는 프로토콜에 지정된 약물을 받는 동안과 약물을 중단한 후 1개월 동안 두 가지 신뢰할 수 있는 피임 방법을 동시에 사용하는 데 동의해야 합니다.

참고: 호르몬 기반 방법만으로는 충분하지 않습니다. 폐경, 불임 또는 무정자증에 대한 문서가 없는 한 다음 방법 중 적어도 두 가지를 적절하게 사용해야 합니다.

• 살정제가 포함되거나 포함되지 않은 콘돔(남성 또는 여성). - 콘돔의 적절한 사용만이 HIV 감염 예방에 효과적인 유일한 피임법이므로 권장
• 살정제가 포함된 다이어프램 또는 자궁경부 캡
• IUD
• 호르몬 기반 피임법

가임 가능성이 없는 연구 대상자(초경에 도달하지 않은 여아 또는 최소 연속 24개월 동안 폐경 후이거나 자궁 절제술 및/또는 양측 난소 절제술을 받은 여성은 피임약을 사용하지 않아도 자격이 있습니다. 임상의 또는 임상의의 직원이 전달하는 서면 또는 구두 문서는 다음 중 하나에 의해 요구됩니다.

• 의사 보고서/편지
• 수술 보고서 ​​또는 환자 기록의 기타 원본 문서(성공적인 정관 절제술을 문서화하려면 무정자증에 대한 실험실 보고서가 필요함)
• 퇴원 개요
• 무정자증의 실험실 보고서
• FSH 측정은 보고 검사실에서 설정한 폐경기 범위로 상승했습니다.

4.1.6. 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 피험자 또는 법적 보호자/대리인의 능력 및 의지.

1. 제외 기준

나. 임신 또는 모유 수유

ii. 연구 시작 30일 이내에 다음 약물을 3일 이상 지속적으로 사용:

1. 면역억제제
2. 면역 조절제
3. 전신성 글루코코르티코이드
4. 항종양제
5. 인슐린 Ⅲ. 현장 조사관의 의견에 따라 연구 요구 사항 준수를 방해할 수 있는 활성 약물 또는 알코올 사용 또는 의존.

iv. 입국 전 30일 이내에 전신 치료 및/또는 입원이 필요한 심각한 질병.

v. 최근 3개월 이내의 작업. vi. 심각한 감염성, 심장, 폐 또는 신장 질환 vii. 젖소 알레르기 또는 유당 불내성.

2. 연구 치료

ㅏ. 요법, 투여 및 기간

나. 프로토콜별 치료 요법

피험자는 4주 동안 BCP 1.8g(캡슐 3개)으로 치료를 받고 추가 4주 동안 연구 치료를 중단한 상태로 모니터링됩니다.

ii. 연구 치료 수정

복용량 감소는 허용되지 않습니다. 모든 연구 약물 수정은 문서화되고 기록됩니다.

비. 연구 제품 제제 및 준비

연구 약물은 블리스터 팩에 개별적으로 포장된 정제로 제공됩니다. 각 1.2g 정제에는 실리카 콜로이드 무수물, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로오스 및 탄산칼슘을 포함한 부형제와 함께 유일한 활성 성분으로 인슐린에 면역화된 젖소의 동결 건조 BCP 600mg이 들어 있습니다. 상온보관이 가능한 제품이며 유통기한은 5년입니다.

씨. 약국: 제품 공급, 유통 및 책임

나. 연구 제품 획득/유통

BCP는 Immuron에서 공급하고 Hadassah 히브리 대학 의료 센터의 연구 약국에서 보관 및 조제할 것입니다.

ii. 연구 제품 책임

현장 약사는 모든 연구 제품의 완전한 기록을 유지해야 합니다.

디. 병용 약물

나. 일반 지침

포함/제외 기준에 명시된 것 외에 병용 약물에 대한 특정 프로토콜 부과 제한은 없습니다. 그럼에도 불구하고 병용 약물 또는 연구 에이전트가 시작되거나 용량이 변경될 때마다 조사자는 병용 약물 및 연구 에이전트의 가장 최근 패키지 삽입물, 조사 브로셔 또는 온라인 소스에서 업데이트된 정보를 검토하여 다음에 대한 최신 정보를 얻습니다. 약물 상호 작용, 금기 사항 및 예방 조치.

ii. 금지약물

연구 시작 30일 이내에 3일 이상 다음 약물 사용: 인슐린, 면역억제제, 면역 조절제, 항종양제, 글루코코르티코이드.

이자형. 준수 평가

방문할 때마다 참가자는 마지막 방문 이후 놓친 연구 약물 용량에 대해 질문을 받습니다.