Bovin colostrum til patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom

1. HYPOTESE OG STUDIEMÅL

   1.1. HYPOTESE

   Indtagelse af bovint colostrumpulver (BCP) fra køer immuniseret mod insulin vil forbedre ikke-alkoholisk steatohepatitis og det metaboliske syndrom hos patienter, der lider af disse tilstande

   1.2. PRIMÆRE MÅL

   1.2.1 At bestemme effektiviteten af ​​BCP til at forbedre leverenzymniveauer hos patienter med NASH.

   1.2.2 For at bestemme sikkerheden ved administration af oral BCP til patienter med NASH.

   1.3. SEKUNDÆRE MÅL

   1.3.1. At afgøre, om administration af BCP vil forbedre det metaboliske syndrom hos patienter med NASH (nemlig insulinresistens).

2. INTRODUKTION

   2.1. BAGGRUND

   2.1.1. Ikke-alkoholisk steatohepatitis.

   Ikke-alkoholisk steatohepatitis eller NASH er en almindelig, ofte "tavs" leversygdom, som rammer omkring 2%-5% af amerikanerne4-6. NASH er stærkt forbundet med det metaboliske syndrom, diabetes type-2 og fedme og kan føre til skrumpelever, HCC, levertransplantation eller død. Det eneste middel til at bevise en diagnose af NASH og adskille den fra simpel fedtlever er leverbiopsi (en invasiv procedure, som indebærer en vis grad af risiko). I øjeblikket er der ingen effektiv behandling for NASH7.

   2.1.2. Effekten af ​​hyperimmun bovin colostrum på NASH

   Regulatoriske T-celler (Tregs) er anerkendt som en vigtig immunmodulerende komponent i det adaptive immunsystem. Immunforstyrrelser kan føre til kronisk inflammation, der udløser kronisk insulinufølsomhed og ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Tregs' rolle i fedtvævet i reguleringen af ​​NASH er ikke tidligere undersøgt. Formål: At vurdere virkningerne af Tregs-stimulering på leverskade og insulinresistens i NASH. Metoder: Leptin-deficiente Ob/Ob-mus blev fodret i 4 uger med colostrum-afledte opløsninger (CDS) beriget med anti-insulin-specifikke antistoffer (AIS-CDS, Immuron, Australien) eller med oprenset anti-insulin-specifik CDS (PAIS-CDS). Den immunologiske effekt på fedtvævet blev bestemt ved flowcytometri udført på det centrale fedtvæv og dets stromale vaskulatur (SV) og sammenlignet med effekten på leverens og miltens immunsystem. Leverskade og insulinresistens blev bestemt ved glukosetolerancetest (GTT) og leverenzymer. Resultater: Oral administration af anti-insulin antistoffer fremmede SV CD4+CD25+FoxP3+ cellerne (13,05 vs. 27,94) p=0,01). Behandlingen var forbundet med et fald i CD4+IL17+ lymfocytundergruppen i fedtvævet (87,89 vs. 12,93, p<0,01), SV (61,86 vs. 14,99, p<0,01) og i leveren (40,18 vs. 2,66, p<0,01). Lever CD8+CD25+FoxP3+ lymfocytundergruppen var signifikant forøget (0,36 vs. 2,39, p<0,05). CD4/CD8+-lymfocytforholdet i fedtvævet viste en spejleffekt i forhold til miltens og leverens, hvilket tyder på en modsat effekt på lymfocytindfangning. Promotion Tregs i fedtvævet blev ledsaget af en markant forbedring i insulinresistens manifesteret af nedsatte glukose- og insulinserumniveauer og forbedrede glukosetolerancetestresultater (et fald på 45 % i området under kurven 23355 vs. 42448 hos behandlede vs. kontroller), sammen med nedsatte leverenzymer (ALT-niveauer faldt fra 743,4 til 379,8 IE, p<0,05; og AST fra 770,5 til 299 IE, i henholdsvis kontroller vs. behandlede, p=0,07) uden en ændring i kroppen vægt. Konklusioner: Fedtvævets immunsystem spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​det metaboliske syndrom. Reduktion af TH17 i leveren, fedtvævet og SV, sammen med fremme af CD4+CD25+FoxP3+ og CD8+CD25+FoxP3+ Tregs (i henholdsvis SC og lever), ved oral administration af anti-insulin CDS tilbyder en ny behandlingsmodalitet for NASH og insulinresistens, hvilket gør Tregs i fedtvæv til et nyt terapeutisk mål for lindring af leverskader i NASH.

   2.1.3. BCP har vist sig at være sikkert og veltolereret hos mennesker

   Over 80.000 pakker Anadis tabletteret BCP-produkt med den samme aktive komponent er blevet solgt i Australien over 4 år. Der er ikke rapporteret bivirkninger til Anadis. BioGard selv som et højere dosis separat produkt blev godkendt i 2008.

   Risiko for mikrobiologisk kontaminering: Råmælken i produktet er pasteuriseret; strenge procedurer minimerer risikoen for kontaminering, og tabletbatcher testes for gær, skimmelsvamp, coliforme bakterier, Enterobacteriaceae, stafylokokker, Salmonella og Listeria. Køerne til råmælksproduktion kommer kun fra lande, der er fri for bovin spongiform encephalopati (BSE). Derudover anses mælkeprodukter for ikke at have nogen påviselig smitteevne og anses for usandsynligt at udgøre nogen risiko, hvis de kommer fra sunde dyr under samme betingelser som mælk indsamlet til konsum.

   Laktoseintolerance: Bovint råmælksekstrakt indeholder generelt <10% laktose sammenlignet med omkring 50% i normalt skummetmælkspulver; derfor er det usandsynligt, at laktoseintolerance vil være et stort sikkerhedsproblem. Kliniske tegn kan forventes hos modtagelige mennesker, der får 5-10 g lactose (Thorn et al, 1977). Ved en dosis af oksekolostrumekstrakt på 10 g om dagen (2,8 g mere end den dosis, der er foreslået i denne undersøgelse), ville maksimalt 1 g være lactose.

   Bivirkninger. Ingen tilfælde af dødsfald er nogensinde blevet rapporteret i undersøgelser af BCP. Mens den typiske dosis er 10 g/dag [8-10] er doser så høje som 10 g fire gange dagligt blevet undersøgt[11]. Bivirkningerne har været få i antal og lette i sværhedsgrad. I de fleste kliniske undersøgelser af effektiviteten af ​​bovin colostrum har der ikke været påviselige bivirkninger [9, 10, 12-15]. Når de er opstået, har de for det meste bestået af kvalme, opkastninger, flatulens og let diarré[8, 11, 14, 16, 17]. I en undersøgelse blev forbigående moderate stigninger i serumniveauer af levertransaminaser observeret hos frivillige, som modtog bovine immunoglobulinkoncentrater fremstillet mod E. coli (5/10) og rotavirus (2/10). Denne effekt blev tilskrevet diæter med højt proteinindhold leveret på hospitalet (13). For nylig blev bovin colostrum veltolereret hos HIV-inficerede personer til behandling af HIV-associeret diarré (18).

   Indgivelse af råmælk bør undgås hos personer, der er allergiske over for komælk.

3. STUDERE DESIGN

   Dette er et enkelt-arm, åbent, før-og-efter eksplorativt forsøg for at evaluere effekten af ​​4 ugers BCP-administration på serumleverenzymer og det metaboliske syndrom hos patienter med NASH. Kandidater vil blive identificeret blandt de patienter, der behandles i afdelingen for medicin og lever i Hadassah Hebrew University Medical Center og vil blive bedt om at underskrive et godkendt informeret samtykke fra før, at nogen undersøgelsesaktiviteter påbegyndes. Deltagerne vil blive fulgt på studiet med ugentlige besøg samt i yderligere 4 uger efter afsluttet behandling for at vurdere sikkerheden.

4. UDVÆLGELSE OG TILMELDING AF FAG

4.1. INKLUSIONSKRITERIER

4.1.1. Biopsi påvist NASH (NAS-score ≥ 4) 4.1.2. Serum-ALAT-niveauer ≥ 30 (U/L) 4.1.3. Alder 18-65 4.1.4. Behandling af diabetes med op til 2 orale lægemidler, med stabile doser i 2 måneder.

4.1.5. Hvis den frivillige deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal forsøgspersonen acceptere, at to pålidelige præventionsmetoder vil blive brugt samtidigt, mens han modtager den protokolspecificerede medicin og i 1 måned efter, at medicinen er stoppet.

BEMÆRK: Hormonbaserede metoder alene er ikke tilstrækkelige. Mindst to af følgende metoder SKAL bruges korrekt, medmindre der er dokumentation for overgangsalder, sterilisering eller azoospermi:

• Kondomer (han eller kvinde) med eller uden sæddræbende middel. - Kondomer anbefales, fordi deres passende brug er den eneste præventionsmetode, der er effektiv til at forhindre HIV-overførsel
• Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel
• IUD
• Hormonbaseret prævention

Forsøgspersoner, der ikke har reproduktionspotentiale (piger, der ikke har nået menarche eller kvinder, der har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder eller har gennemgået hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi er kvalificerede uden brug af præventionsmidler. Skriftlig eller mundtlig dokumentation formidlet af klinikeren eller klinikerens personale kræves af en af ​​følgende:

• Lægerapport/brev
• Operationsrapport eller anden kildedokumentation i patientjournalen (en laboratorierapport om azoospermi er påkrævet for at dokumentere vellykket vasektomi)
• Udskrivningsoversigt
• Laboratorierapport om azoospermi
• FSH-måling forhøjet til overgangsalderen som fastsat af det rapporterende laboratorium.

4.1.6. Subjektets eller juridiske værge/repræsentants evne og vilje til at give informeret samtykke.

1. EXKLUSIONSKRITERIER

jeg. Graviditet eller amning

ii. Kontinuerlig brug af følgende medicin i mere end 3 dage inden for 30 dage efter undersøgelsens start:

1. Immunsuppressive midler
2. Immunmodulatorer
3. Systemiske glukokortikoider
4. Anti-neoplastiske midler
5. Insulin iii. Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter stedets efterforskers mening ville forstyrre overholdelse af undersøgelseskrav.

iv. Alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling og/eller indlæggelse inden for 30 dage før indrejse.

v. Drift inden for de foregående 3 måneder. vi. En alvorlig infektiøs, hjerte-, lunge- eller nefrologisk sygdom vii. Allergisk over for komælk eller laktoseintolerant.

2. STUDIEBEHANDLING

en. REGIMEN, ADMINISTRATION OG VARIGHED

jeg. Behandlingsregime efter protokol

Forsøgspersonerne vil modtage behandling med BCP 1,8 gram (3 kapsler) i 4 uger og vil derefter blive overvåget uden for undersøgelsesbehandlingen i yderligere 4 uger.

ii. Undersøg behandlingsmodifikationer

Dosisreduktioner vil ikke være tilladt. Alle modifikationer af studiemedicin vil blive dokumenteret og registreret.

b. STUDIEPRODUKTFORMULERING OG FORBEREDELSE

Studiemedicinen leveres som tabletter pakket individuelt i blisterpakninger. Hver 1,2 g tablet indeholder 600 mg frysetørret BCP fra køer immuniseret mod insulin som den eneste aktive komponent, i kombination med hjælpestoffer, herunder kolloid vandfri silica, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose og calciumcarbonat. Produktet kan opbevares ved stuetemperatur og har en holdbarhed på 5 år.

c. APOTEK: PRODUKTLEVERING, DISTRIBUTION OG ANSVAR

jeg. Undersøg produktanskaffelse/distribution

BCP vil blive leveret af Immuron og vil blive opbevaret og udleveret af forskningsapotekerne på Hadassah Hebrew University Medical Center.

ii. Undersøg produktansvarlighed

Stedets farmaceut er forpligtet til at føre fuldstændige optegnelser over alle undersøgelsesprodukter.

d. SAMMENKOMMENDE MEDIKATIONER

jeg. Generelle retningslinjer

Der er ingen specifikke protokolpålagte begrænsninger for samtidig medicin, ud over det, der er fastsat i inklusions-/eksklusionskriterierne. Ikke desto mindre, når som helst en samtidig medicinering eller undersøgelsesmiddel påbegyndes eller en dosis ændres, vil efterforskerne gennemgå de samtidige lægemidlers og undersøgelsesagenternes seneste indlægssedler, investigator's brochurer eller opdaterede oplysninger fra onlinekilder for at få de seneste oplysninger om lægemiddelinteraktioner, kontraindikationer og forholdsregler.

ii. Forbudte medicin

Brug af følgende medikamenter i mere end 3 dage inden for 30 dage efter studiestart: Insulin, immunsuppressiva, immunmodulatorer, anti-neoplastiske midler, glukokortikoider.

e. TILHÆNGELSESVURDERING

Ved hvert besøg vil deltagerne blive spurgt om antallet af doser af undersøgelsesmedicin, der er gået glip af siden sidste besøg.