Rinderkolostrum für Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung

1. HYPOTHESE UND STUDIENZIELE

   1.1. HYPOTHESE

   Die Einnahme von Rinderkolostrumpulver (BCP) von Kühen, die gegen Insulin immunisiert wurden, verbessert die nicht-alkoholische Steatohepatitis und das metabolische Syndrom bei Patienten, die an diesen Erkrankungen leiden

   1.2. HAUPTZIELE

   1.2.1 Bestimmung der Wirksamkeit von BCP bei der Verbesserung der Leberenzymwerte bei Patienten mit NASH.

   1.2.2 Bestimmung der Sicherheit der Verabreichung von oralem BCP an Patienten mit NASH.

   1.3. SEKUNDÄRE ZIELE

   1.3.1. Um festzustellen, ob die Verabreichung von BCP das metabolische Syndrom bei Patienten mit NASH (nämlich Insulinresistenz) verbessert.

2. EINLEITUNG

   2.1. HINTERGRUND

   2.1.1. Nichtalkoholische Stratohepatitis.

   Nichtalkoholische Steatohepatitis oder NASH ist eine häufige, oft „stille“ Lebererkrankung, von der etwa 2–5 % der Amerikaner betroffen sind4–6. NASH wird stark mit dem metabolischen Syndrom, Diabetes Typ 2 und Adipositas assoziiert und kann zu Zirrhose, HCC, Lebertransplantation oder Tod führen. Das einzige Mittel, um die Diagnose einer NASH zu beweisen und sie von einer einfachen Fettleber abzugrenzen, ist die Leberbiopsie (ein invasiver Eingriff, der ein gewisses Risiko birgt). Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für NASH7.

   2.1.2. Die Wirkung von hyperimmunem Rinderkolostrum auf NASH

   Regulatorische T-Zellen (Tregs) gelten als wichtige immunmodulatorische Komponente des adaptiven Immunsystems. Eine Dysregulation des Immunsystems kann zu einer chronischen Entzündung führen, die eine chronische Insulinunempfindlichkeit und eine nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) auslöst. Die Rolle von Tregs im Fettgewebe bei der Regulation von NASH wurde bisher nicht untersucht. Ziel: Bewertung der Auswirkungen der Tregs-Stimulation auf Leberschäden und Insulinresistenz bei NASH. Methoden: Leptin-defiziente Ob/Ob-Mäuse wurden 4 Wochen lang mit aus Kolostrum gewonnenen Lösungen (CDS) gefüttert, die mit Anti-Insulin-spezifischen Antikörpern (AIS-CDS, Immuron, Australien) oder mit gereinigtem Anti-Insulin-spezifischem CDS (PAIS-CDS) angereichert waren. Die immunologische Wirkung auf das Fettgewebe wurde durch Durchflusszytometrie bestimmt, die am zentralen Fettgewebe und seinem Stromagefäßsystem (SV) durchgeführt wurde, und mit der Wirkung auf das Immunsystem der Leber und der Milz verglichen. Leberschäden und Insulinresistenz wurden durch Glukosetoleranztests (GTT) und Leberenzyme bestimmt. Ergebnisse: Die orale Verabreichung von Anti-Insulin-Antikörpern förderte die SV CD4+CD25+FoxP3+-Zellen (13,05 vs. 27,94 p = 0,01). Die Behandlung war mit einer Abnahme der CD4+IL17+-Lymphozyten-Untergruppe im Fettgewebe (87,89 vs. 12,93, p < 0,01), der SV (61,86 vs. 14,99, p < 0,01) und in der Leber (40,18 vs. 2,66, p < 0,01). Die Leber-CD8+CD25+FoxP3+-Lymphozyten-Untergruppe war signifikant erhöht (0,36 vs. 2,39, p < 0,05). Das CD4/CD8+-Lymphozytenverhältnis im Fettgewebe zeigte einen Spiegeleffekt zu dem von Milz und Leber, was auf eine entgegengesetzte Wirkung auf das Einfangen von Lymphozyten hindeutet. Promotion Tregs im Fettgewebe wurde von einer deutlichen Verbesserung der Insulinresistenz begleitet, die sich in verringerten Glukose- und Insulinserumspiegeln und verbesserten Glukosetoleranztestergebnissen (eine Verringerung von 45 % im Bereich unter der Kurve 23355 vs. 42448 bei behandelten Patienten) zeigte vs. Kontrollen), zusammen mit verringerten Leberenzymen (ALT-Spiegel sanken von 743,4 auf 379,8 IE, p < 0,05; und AST von 770,5 auf 299 IE, bei Kontrollen vs. behandelt, p = 0,07) ohne eine Veränderung des Körpers Gewicht. Schlussfolgerungen: Das Immunsystem des Fettgewebes spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des Metabolischen Syndroms. Die Senkung von TH17 in Leber, Fettgewebe und SV zusammen mit der Förderung von CD4+CD25+FoxP3+- und CD8+CD25+FoxP3+-Tregs (in SC bzw. Leber) durch orale Verabreichung von Anti-Insulin-CDS bietet eine neue Behandlungsmethode für NASH und Insulinresistenz, was Tregs im Fettgewebe zu einem neuen therapeutischen Ziel für die Linderung der Leberschädigung bei NASH macht.

   2.1.3. BCP hat sich beim Menschen als sicher und gut verträglich erwiesen

   Über 80.000 Packungen des tablettierten BCP-Produkts von Anadis mit demselben Wirkstoff wurden in Australien über 4 Jahre verkauft. Anadis wurden keine Berichte über unerwünschte Ereignisse gemeldet. BioGard selbst wurde 2008 als eigenständiges Produkt mit höherer Dosis zugelassen.

   Risiko einer mikrobiologischen Kontamination: Das Kolostrum im Produkt ist pasteurisiert; Strenge Verfahren minimieren das Kontaminationsrisiko, und Tablettenchargen werden auf Hefen, Schimmelpilze, Kolibakterien, Enterobacteriaceae, Staphylokokken, Salmonellen und Listerien getestet. Die Kühe für die Kolostrumproduktion stammen ausschließlich aus Ländern ohne bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE). Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass Milchprodukte keine nachweisbare Infektiosität aufweisen und kein Risiko darstellen, wenn sie von gesunden Tieren unter den gleichen Bedingungen wie für den menschlichen Verzehr gesammelte Milch stammen.

   Laktoseintoleranz: Rinderkolostrumextrakt enthält im Allgemeinen <10 % Laktose, verglichen mit etwa 50 % in normalem Magermilchpulver; Daher ist Laktoseintoleranz wahrscheinlich kein großes Sicherheitsproblem. Klinische Symptome sind bei empfindlichen Menschen zu erwarten, denen 5-10 g Lactose verabreicht werden (Thorn et al., 1977). Bei einer Dosis Rinderkolostrumextrakt von 10 g pro Tag (2,8 g mehr als die in dieser Studie vorgeschlagene Dosis) wäre maximal 1 g Laktose.

   Nebenwirkungen. In Studien zu BCP wurde nie über Todesfälle berichtet. Während die typische Dosis 10 g/Tag [8-10] beträgt, wurden Dosen von bis zu 10 g viermal täglich untersucht[11]. Die Anzahl der Nebenwirkungen war gering und von geringem Schweregrad. In den meisten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Rinderkolostrum gab es keine nachweisbaren Nebenwirkungen [9, 10, 12-15]. Wenn sie aufgetreten sind, bestanden sie meist aus Übelkeit, Erbrechen, Blähungen und leichtem Durchfall [8, 11, 14, 16, 17]. In einer Studie wurden bei Freiwilligen, die gegen E. coli (5/10) und Rotavirus (2/10) hergestellte Rinder-Immunglobulinkonzentrate erhielten, vorübergehend mäßige Erhöhungen der Serumspiegel von hepatischen Transaminasen beobachtet. Dieser Effekt wurde proteinreichen Diäten im Krankenhaus zugeschrieben (13). Kürzlich wurde Rinderkolostrum von HIV-infizierten Personen zur Behandlung von HIV-assoziierter Diarrhoe gut vertragen (18).

   Die Gabe von Kolostrum sollte bei Kuhmilchallergikern vermieden werden.

3. STUDIENDESIGN

   Dies ist eine einarmige, offene, explorative Vorher-Nachher-Studie zur Bewertung der Wirkung einer 4-wöchigen BCP-Verabreichung auf Serumleberenzyme und das metabolische Syndrom bei Patienten mit NASH. Die Kandidaten werden aus den Patienten ausgewählt, die in der medizinischen Abteilung und der Leberabteilung des Hadassah Hebrew University Medical Center behandelt werden, und werden gebeten, eine genehmigte Einverständniserklärung zu unterzeichnen, bevor mit Studienaktivitäten begonnen wird. Die Teilnehmer werden während der Studie mit wöchentlichen Besuchen sowie für weitere 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung weiterverfolgt, um die Sicherheit zu beurteilen.

4. AUSWAHL UND EINSCHREIBUNG VON FÄCHERN

4.1. EINSCHLUSSKRITERIEN

4.1.1. Biopsiegeprüfter NASH (NAS-Score ≥ 4) 4.1.2. Serum-ALT-Spiegel ≥ 30 (U/L) 4.1.3. Alter 18-65 4.1.4. Behandlung von Diabetes durch bis zu 2 orale Medikamente mit stabilen Dosen für 2 Monate.

4.1.5. Bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, muss die Studienteilnehmerin damit einverstanden sein, dass zwei zuverlässige Verhütungsmethoden gleichzeitig angewendet werden, während sie die im Protokoll angegebene Medikation erhalten und für 1 Monat nach Absetzen der Medikation.

HINWEIS: Hormonbasierte Methoden allein sind nicht ausreichend. Mindestens zwei der folgenden Methoden MÜSSEN angemessen angewendet werden, es sei denn, es liegt eine Dokumentation der Menopause, Sterilisation oder Azoospermie vor:

• Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid. - Kondome werden empfohlen, da ihre angemessene Anwendung die einzige wirksame Verhütungsmethode zur Verhinderung einer HIV-Übertragung ist
• Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid
• Spirale
• Hormonelle Verhütung

Studienteilnehmer, die nicht reproduktionsfähig sind (Mädchen, die noch keine Menarche erreicht haben, oder Frauen, die mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal waren oder sich einer Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, ohne dass Verhütungsmittel verwendet werden müssen. Eine schriftliche oder mündliche Dokumentation, die vom Arzt oder dem Personal des Arztes übermittelt wird, ist in einem der folgenden Fälle erforderlich:

• Arztbericht/Brief
• OP-Bericht oder andere Quellendokumentation in der Patientenakte (zur Dokumentation einer erfolgreichen Vasektomie ist ein Laborbericht über Azoospermie erforderlich)
• Zusammenfassung der Entlassung
• Laborbericht Azoospermie
• FSH-Messung in den menopausalen Bereich erhöht, wie vom berichtenden Labor festgelegt.

4.1.6. Fähigkeit und Bereitschaft des Subjekts oder Erziehungsberechtigten/Vertreters, eine Einverständniserklärung abzugeben.

1. AUSSCHLUSSKRITERIEN

ich. Schwangerschaft oder Stillzeit

ii. Kontinuierliche Einnahme der folgenden Medikamente für mehr als 3 Tage innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt:

1. Immunsuppressiva
2. Immunmodulatoren
3. Systemische Glukokortikoide
4. Antineoplastische Mittel
5. Insulin iii. Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Meinung des Prüfers des Zentrums die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden.

iv. Schwere Krankheit, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.

v. Betrieb innerhalb der letzten 3 Monate. vi. Eine schwere infektiöse, kardiale, pulmonale oder nephrologische Erkrankung vii. Kuhmilchallergie oder Laktoseintoleranz.

2. STUDIENBEHANDLUNG

a. REGIME, VERABREICHUNG UND DAUER

ich. Behandlungsschema pro Protokoll

Die Probanden erhalten 4 Wochen lang eine Behandlung mit BCP 1,8 Gramm (3 Kapseln) und werden dann für weitere 4 Wochen außerhalb der Studienbehandlung überwacht.

ii. Modifikationen der Studienbehandlung

Dosisreduktionen sind nicht zulässig. Alle Modifikationen des Studienmedikaments werden dokumentiert und aufgezeichnet.

b. FORMULIERUNG UND VORBEREITUNG DES STUDIENPRODUKTS

Die Studienmedikation wird als einzeln in Blisterpackungen verpackte Tabletten geliefert. Jede 1,2-g-Tablette enthält 600 mg gefriergetrocknetes BCP von Kühen, die gegen Insulin als einzigen Wirkstoff immunisiert wurden, in Kombination mit Hilfsstoffen, einschließlich hochdispersem Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, mikrokristalliner Cellulose und Calciumcarbonat. Das Produkt kann bei Raumtemperatur gelagert werden und ist 5 Jahre haltbar.

c. APOTHEKE: PRODUKTLIEFERUNG, VERTRIEB UND VERANTWORTLICHKEIT

ich. Studieren Sie den Erwerb/Vertrieb von Produkten

BCP wird von Immuron geliefert und von den Forschungsapotheken des Hadassah Hebrew University Medical Center gelagert und ausgegeben.

ii. Studieren Sie die Produktverantwortung

Der Standortapotheker ist verpflichtet, vollständige Aufzeichnungen über alle Studienprodukte zu führen.

d. BEGLEITMEDIKATIONEN

ich. Generelle Richtlinien

Abgesehen von den Einschluss-/Ausschlusskriterien gibt es keine spezifischen protokollbedingten Einschränkungen für Begleitmedikationen. Nichtsdestotrotz werden die Prüfärzte immer dann, wenn eine Begleitmedikation oder ein Studienmittel eingeleitet oder eine Dosis geändert wird, die neuesten Packungsbeilagen, Prüfbroschüren oder aktualisierten Informationen aus Online-Quellen der Begleitmedikation und des Studienmittels überprüfen, um die aktuellsten Informationen zu erhalten Arzneimittelwechselwirkungen, Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen.

ii. Verbotene Medikamente

Verwendung der folgenden Medikamente für mehr als 3 Tage innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt: Insulin, Immunsuppressiva, Immunmodulatoren, antineoplastische Mittel, Glukokortikoide.

e. EINHALTUNGSBEWERTUNG

Bei jedem Besuch werden die Teilnehmer nach der Anzahl der seit dem letzten Besuch versäumten Dosen der Studienmedikation befragt.